摘要：臨床上對他汀類降脂療效差異的認識尚不充分，與其相關(guān)的機制也值得進一步探討。本文將主要探討他汀類藥在心血管疾病治療中的應用。

關(guān)鍵詞：他汀類藥；心血管；疾??；治療

服用他汀類藥的注意事項，有一些是普遍性的，如先看藥物說明書，藥物的生產(chǎn)日期和保質(zhì)期，妥善保管好藥物等。更為重要的是，服用他汀類藥還有一些特殊的注意事項，必須引起重視[1]。他汀類藥物抗動脈粥樣硬化的機制除主要的降膽固醇外，可能還包括改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抑制平滑肌細胞的遷移和聚集、誘導平滑肌細胞凋亡、穩(wěn)定斑塊和預防血栓等。所以，他汀類藥物對于延緩動脈粥樣硬化進展、防止急性冠狀動脈事件發(fā)生有重要意義。

1他汀類藥的治療作用

近年來臨床試驗相繼證明：他汀類藥物可顯著降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL C)水平，明顯降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，血漿TC、TG、LDL-C升高和HDL-C。

認為不動桿菌屬對多種常用抗菌藥物耐藥率呈上升趨勢，不動桿菌屬耐藥與抗菌藥物的過多使用有直接關(guān)系，應加強對抗菌藥物的使用管理，合理選用抗菌藥物[8]。王順等對臨床分離的376株革蘭陰性(G)桿菌進行細菌培養(yǎng)和鑒定，并進行G－桿菌構(gòu)成比統(tǒng)計，以分析醫(yī)院感染的G－桿菌構(gòu)成比及耐藥現(xiàn)狀，為臨床醫(yī)師治療感染性疾病提供科學依據(jù)[9]。發(fā)現(xiàn)醫(yī)院G桿菌中分離率居前列的菌株依次為[10]：銅綠假單胞菌(21.5％)、肺炎克雷伯菌(17.6％)、鮑氏不動桿菌(14.4％)、大腸埃希菌(10.9％)、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(5.9％)；藥敏結(jié)果表明，以上均為多藥耐藥細菌，除嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌對亞胺培南天然耐藥外，銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌對亞胺培南分別產(chǎn)生了16.0％、24.1％耐藥率；產(chǎn)ESBL菌平均檢出率為40.2％。認為革蘭陰性桿菌的耐藥性已非常嚴重，務(wù)必加強細菌耐藥性的監(jiān)測與控制。

帽破裂，或者脂質(zhì)從纖維帽中排空，形成自發(fā)|生血管夾層，均可誘發(fā)大量血栓形成，血管腔閉塞，在臨床上表現(xiàn)為不穩(wěn)定心絞痛或急性心肌梗死[2]。

①他汀類的抗炎作用。大量的臨床研究和基礎(chǔ)研究的證據(jù)顯示，他汀類藥物能夠抑制許多炎癥因子的表達和降低許多血清炎癥標志物，對炎癥的過程存在多種抑制作用，如抑制白細胞一內(nèi)皮細胞黏附和影響許多炎癥因子等。而且這種抗炎作用部分并不依賴于血脂的調(diào)節(jié)，有人已把它作為對付心血管疾病有效的抗炎藥物，甚至稱之為心血管界新的阿司匹林。②他汀類的免疫調(diào)節(jié)作用。他汀類通過對組織相容性復合體II(MHC-Ⅱ)和CⅡTA的抑制作用而發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。他汀類可以抑制心臟和腎移植后的排異反應而改善患者的生存效果，另外對多發(fā)性硬化等免疫性疾病有治療作用。③他汀類的保護和改善血管內(nèi)皮功能的作用。他汀類可通過增加NO生物活性、降低內(nèi)皮素-1合成、抗氧化作用等而發(fā)揮保護和改善血管內(nèi)皮功能的作用，從而有利于防止動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，對于心血管疾病的一、二級預防均有重要的臨床意義。④他汀類對血凝和纖溶的影響。他汀類能明顯抑制血小板的聚集、減少纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白、抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?、降低人基礎(chǔ)狀態(tài)下或炎癥因子脂多糖刺激下的單核細胞和巨噬細胞TF的水平和活性。⑤他汀類對心肌結(jié)構(gòu)及心室重構(gòu)的影響。大量的研究結(jié)果表明，長期服用他汀類藥物者可明顯減輕心肌肥厚，減少心肌纖維化，顯著改善心功能。⑥他汀類的抗骨質(zhì)疏松作用。他汀類藥物能夠促進骨的形成、抑制骨的吸收、而影響骨的代謝。但確切的分子生物學機制有待進一步研究。將來很有可能將他汀類藥物用于骨質(zhì)疏松的治療[3]。

2他汀類藥在心血管疾病治療中的應用

大規(guī)模隨機對照試驗一致證明降低LDL-C可降低動脈粥樣硬化導致的臨床事件。20世紀80年代中期，他汀類藥物的問世使得進一步降低LDL-C成為可能。20世紀90年代末期，幾個應用他汀類藥物的大規(guī)模、前瞻性隨機試驗一致證明，這些藥物可降低心血管危險性。

具有里程碑意義的臨床試驗有一級預防試驗中的西蘇格蘭冠心病預防研究(WOSCOPS)，得克薩斯空軍冠狀動脈粥樣硬化預防研究(AFCAPS/TexCAPS)；二級預防試驗如北歐辛伐他汀生存研究(4S)、膽固醇和再發(fā)事件研究(CARE)及普伐他汀長期治療缺血性疾病研究(LIPID)。這些試驗一致證明了他汀類藥物顯著降低TC、LDL-C和TG，提高HDL-C，以LDL-C降低最為明顯。冠心病致死、致殘率顯著降低，總死亡率也顯著降低。心臟保護研究(HPS)發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)生心血管事件的高危人群，血清TC>3.5 mmol/L(135 mg/d1)，長期降膽固醇治療可獲得顯著的臨床益處(全因死亡相對危險降低13%，冠心病死亡危險降低18%，腦卒中減少25%)。治療達新目標試驗(TNT)、積極降脂減少終點事件研究(IDEAL)提示，對于穩(wěn)定型冠心病患者，將LDL-C降至70～80 mg/dl，能夠進一步降低心腦血管事件發(fā)生的危險。

2.1外部因素患者對他汀類降脂療效反應受許多因素的影響，其中，外部因素占較為重要的地位。而在外部因素中，最重要的是患者服藥依從性，大約有30％患者在服用他汀類藥6～7個月后，停止服用此類藥物。服用他汀類藥物時的飲食譜也在很大程度上影響其降脂療效。在服用他汀類時，若患者能嚴格進行飲食控制，限制脂肪和膽固醇的攝入量，則會有相加的降脂作用。服用他汀藥物的時間也可能影響該類藥物的降脂療效。由于肝細胞內(nèi)lING-COA還原酶活性變化的特點(酶活性在夜間最大)，為了達到最大的降脂療效，應建議患者在晚上服用他汀類藥物。心血管疾病患者

常同時服用多種藥物，而藥物間的相互作用可能也會影響他汀類藥物的降脂療效。如果他汀類藥物與某種能誘導該類酶活性的藥物合用，則會使他汀類藥物降脂療效降低。相反，若合并應用的藥物抑制酶的活性，則可能使其降脂療效增強，但也同時會使他汀類藥物的不良反應增加。

2.2內(nèi)在因素血漿膽固醇來源于飲食攝人和內(nèi)源性合成。新近研究證實，小腸吸收膽固醇是通過一個飽和的轉(zhuǎn)運機制介導的。遺傳因素決定了個體對食物中膽固醇吸收的能力。簡單說來，攝入高膽固醇食物時，大多數(shù)人血漿膽固醇會輕度升高，而少數(shù)人的血漿膽固醇可能升高 非常明顯，也有少數(shù)人的血漿膽固醇可能沒有變化。對食物膽固醇高反應者，體內(nèi)基礎(chǔ)膽固醇合成率低；而對食物膽固醇低反應者，體內(nèi)基礎(chǔ)膽固醇合成率高。動物實驗和人體研究均證實，腸道膽固醇高吸收者伴隨有肝HMG-CoA還原酶活性下調(diào)，他汀類藥對這類人的降LDL-C作用也較一般人群差。由此可見，腸道內(nèi)膽固醇高吸收是原發(fā)性缺陷，而HMG-CoA還原酶活性低下是繼發(fā)性。因此，為了增加他汀類藥物的降脂療效，應沒法降低膽固醇從腸道吸收。

3心血管疾病治療中他汀類藥使用注意事項

聯(lián)合用藥起協(xié)同作用時，不良反應往往比單用時要小。但，有些藥物聯(lián)用會增加毒性，引發(fā)嚴重后果。許多藥物吸收后，其體內(nèi)代謝與酶蛋白P450有關(guān)，一起使用則會增加藥物的毒副作用，甚至危及生命。他汀類藥物與紅霉素、環(huán)孢霉素、貝特類藥物(尤其是吉非貝齊)及煙酸類等藥物聯(lián)用時，易發(fā)生危及生命的橫紋肌溶解癥。了解患病情況。是否合并有肝腎功能不全、甲狀腺功能減退癥等其他疾?。粰C體膽固醇主要來源于體內(nèi)的自身合成，HMG-COA還原酶是機體組織合成膽固醇的限速酶。HMG-COA還原酶抑制劑具有與HMG-COA還原酶類似的結(jié)構(gòu)，可強有力地競爭性抑制此酶的活性，有效地降低內(nèi)源性膽固醇的合成，并代償性促進肝細胞LDL受體的合成，增加對血漿LDL的攝取，從而降低血漿膽固醇水平，此外還可抑制VLDL的合成。因為膽固醇夜間合成最多，故推薦他汀類藥物在睡前服用。他汀類藥物具有明確的降脂作用，尤其是降低血漿膽固醇的作用顯著(22%~42%)，同時也降低TG(10%~35%)和升高HDL-C(4%-8%)。臨床研究顯示他汀類能顯著降低冠心病患者的總死亡率，并在冠心病的一級預防和二級預防中發(fā)揮重要作用。

急性冠脈綜合征及進行介入治療的冠心病患者，應及早應用他汀類藥。其實，急性心肌梗死患者及明確的冠心病住院患者，均應盡早測定低密度脂蛋白膽固醇，如其>100mg，分升，則可服用他汀類藥物。目前認為，用他汀類藥物治療患者的高膽固醇血癥，益處遠大于不良反應的危險。確診為橫紋肌溶解癥者，應立即停藥。停藥后，肌痛在3d~3個月后消失，肌無力癥狀消失較慢，有的長達1年后消失。除原有腎功能受損者可能死于腎衰竭外，一般預后良好。他汀類藥物的主要不良反應是肌痛，甚至橫紋肌溶解，而貝特類藥物則能抑制他汀類藥物的消除，即抑制他汀類藥物的葡萄糖醛酸化作用，使得他汀類藥物的活性酸型濃度增加，從而加重他汀類藥物引起肌肉病變的危險。但是對于既有膽固醇濃度升高又有LDL-C和TG升高以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的混合型血脂異常的患者(如糖尿病患者)，單一使用他汀類或貝特類藥物難以達到調(diào)脂治療目標者，則以這兩類藥合用是合理的。

3結(jié)論

總之，單用他汀類或貝特類藥物治療都有發(fā)生肌病的危險。他汀類和貝特類聯(lián)合用藥在療效顯著提高的同時，伴隨著肌病危險的增加。在嚴密監(jiān)測的情況下，他汀類和貝特類合用于LDL-C和TG都升高、而單獨應用他汀類或貝特類藥物不能控制病情的難治的患者是安全有效的，也得到臨床的認可。

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編輯/王海靜