摘要：目的 觀察地西他濱聯(lián)合CHG方案誘導(dǎo)化療由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病的療效和安全性。方法 7例新確診post MDS-AML患者接受地西他濱聯(lián)合CHG方案誘導(dǎo)化療。結(jié)果 4例獲完全緩解，1例達(dá)到部分緩解，總有效率約為71.42％（5/7）。4例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，重度骨髓抑制發(fā)生率為57.14％（4/7）。5例并發(fā)感染，感染率71.42％（5/7），其中１例治療無效死亡，化療相關(guān)死亡率14.28％（1/7）。不良反應(yīng)可見發(fā)熱及胃腸道反應(yīng)等。結(jié)論 地西他濱聯(lián)合CHG的誘導(dǎo)方案對(duì)骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病有效，且有效率高，嚴(yán)重骨髓抑制是常見并發(fā)癥，不良反應(yīng)可以耐受。

關(guān)鍵詞：地西他濱；CHG；骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化急性髓系白血病

Curative Effect of Induction Chemotherapy for Patients with MDS-transformed Acute Myeloid Leukemia with Decitabine Combined with CHG Regimen

YI Xue，YU Dan，ZHANG Ting，ZOU Liang

(Wuhan Integrated Tcm and Western Medicine Hospital，Wuhan 430022，Hubei，China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the induction chemotherapy effect and safety of decitabine combined with CHG regime for MDS-transformed acute myeloid leukemia (post MDS-AML)．Methods7 patients with post MDS-AML were treated with decitabine combined with CHG regimen．Results4 patients achieved complete remission，１patient achieved partial remission，total effetive rate was 71.42%．4 patients achieved Ⅳ bone marrow depression and the incidence rate of grade Ⅳbone marrow depression was 57.14%(4/7).5 patients achieved infection，incidence rate of infection was 71.42％(5/7)，one of the two infected patients died，which the mortality rate of the treatment 14.28％(1/7)．Fever and sickness andwas observed as adverse effect of the regimen.Conclusion The induction chemotherapy of decitabine combined with CHG regime for MDS-transformed acute myeloid leukemia (post MDS-AML) works effectively．The incidence of IV grade bone marrow depression happened offen，and adverse effect were light．

Key words：Decitabine；CHG；MDS-transformed acute myeloid leukemia

MIC協(xié)作組的數(shù)據(jù)表明，MDS最終轉(zhuǎn)化為AL的發(fā)生率約為21～30%，尤其是中高危組MDS。轉(zhuǎn)化的AL預(yù)后較差，主要向髓系方向進(jìn)展，其中M2、M4和M5常見，ALL可見。與原發(fā)性AL相比，繼發(fā)性髓系白血?。╬ost MDS-AML或post MDS-AML或MDS/AML）大多為低增生性，骨髓儲(chǔ)備能力差，治療效果差，緩解率低[1]。誘導(dǎo)化療post MDS-AML一直首選聯(lián)合化療[2，3]，多種聯(lián)合方案正在臨床研究中，一線推薦方案尚無定論。目前，聯(lián)合化療治療post MDS-AML的CR率只有26.1%，遠(yuǎn)低于原發(fā)AML，治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率均較高，此為臨床治療的難點(diǎn)。我科應(yīng)用地西他濱聯(lián)合CHG方案誘導(dǎo)化療7例post MDS-AML患者，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)分析如下。

１資料與方法

1.1一般資料2010年1月~2013年10月我科收治7例新確診post MDS-AML患者（MICM明確診斷）。按FAB分型標(biāo)準(zhǔn)，其中M25例，M41例，M51例。所有患者體能狀態(tài)（ECOG）評(píng)分≤2分，無嚴(yán)重夾雜病。見表1。

1.2方法地西他濱20mg·ｍ－２·d-1，連續(xù)５ｄ；聯(lián)合CHG 方案：高三尖杉酯堿（HHT）1mg/（m2·d），第1～14d；阿糖胞苷（Ara-C）10mg/（m2·d），第 1~14d，q12h；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）200μg/（m2·d），第 0d開始直至粒細(xì)胞恢復(fù)。期間每周復(fù)查血象 ， 視白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整粒細(xì)胞集落刺激因子用法。28d1療程，每個(gè)療程之后評(píng)價(jià)療效。

1.3療效評(píng)價(jià)完全緩解（CR）定義：外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，骨髓中原始細(xì)胞≤5%。部分緩解（PR）定義：外周血標(biāo)準(zhǔn)與CR相同，骨髓中原始細(xì)胞為5%~20%。未緩解定義：骨髓中原始細(xì)胞≥20%。

1.4不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)來判定不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1臨床療效7例患者中，完全緩解（CR）４例，2例１療程即CR，另外2例２療程達(dá)CR。部分緩解（PR）１例。對(duì)化療有反應(yīng)者共5例，總有效率71.42％（5/7）。除外一例CR后行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)，其他4例有效患者平均無疾病進(jìn)展生存時(shí)間為6個(gè)月。NR２例。

2.2并發(fā)癥及不良反應(yīng)

2.2.1骨髓抑制4例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，其他3例Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制。多療程化療患者，骨髓抑制多出現(xiàn)在第２、３療程。白細(xì)胞下降中位時(shí)間在用藥第3(1~5)d，中位持續(xù)時(shí)間為11.5（0~23）d。血小板下降中位時(shí)間在停藥第7(1~13)d，中位持續(xù)時(shí)間為14(0~28)ｄ。見表2。

2.2.2感染 5例患者發(fā)生化療相關(guān)感染。１例為肺部感染并發(fā)心功能不全，抗感染無好轉(zhuǎn)。4例為肺部感染抗感染后好轉(zhuǎn)?？偢腥韭蕿?1.42％（5/7），化療相關(guān)死亡率為14.28％（1/7）。見表２。

2.2.3不良反應(yīng) 1例患者在給予化療的第3d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫不超過38.5°，給予物理降溫后降至正常范圍。1例出現(xiàn)噁心，間歇性中上腹痛，給予抑酸藥物后好轉(zhuǎn)。見表２。

３討論

Mahmud[4]發(fā)現(xiàn)post MDS-AML患者比原發(fā)性AML患者有更廣范圍的DNA異常甲基化（P<0.0005），涉及數(shù)千個(gè)基因，Jiang[5]等用DNA甲基化微陣列對(duì)比了低危MDS和RAEB/AML患者CpG位點(diǎn)的甲基化情況，發(fā)現(xiàn)RAEB /AML患者異常甲基化CpG位點(diǎn)的平均數(shù)目明顯高于低危MDS組，研究者分別采用中期細(xì)胞染色體核型分析技術(shù)和DNA甲基化微陣列技術(shù)檢測了112例患者。結(jié)果該研究者認(rèn)為：DNA異常甲基化和染色體核型異常的協(xié)同作用導(dǎo)致抑癌基因失活，進(jìn)而發(fā)生克隆演變，MDS進(jìn)展為AML。

post MDS-AML高發(fā)于老年人，老年患者往往不能耐受強(qiáng)烈的標(biāo)準(zhǔn)化療或造血干細(xì)胞移植治療。

多項(xiàng)臨床研究表明，地西他濱在復(fù)發(fā)難治的AML治療中占有一定地位，且隨著研究深入，含地西他濱的化療方案優(yōu)勢越來越突出。這與地西他濱的5位嘧啶環(huán)被修飾后具備了抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的功能，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化有關(guān)。因此，臨床上陸續(xù)開展了單用或聯(lián)合地西他濱治療中高危MDS和或轉(zhuǎn)化AML的研究。

王英娟[6]和施均[7]分別等報(bào)道常規(guī)方案如DA方案、HA方案、IA方案治療post MDS-AML只有22.22%~26.1%的CR率，治療相關(guān)性死亡率11.11%。地西他濱與其他藥物聯(lián)合，或許能提高緩解率。

HHT心臟毒副作用小，骨髓抑制輕，20世紀(jì)70年代以后在國內(nèi)已被廣泛用于AML治療，尤其對(duì)M4，M5b亞型療效較好，主要是因?yàn)镠HT對(duì)白血病細(xì)胞特異殺傷及誘導(dǎo)分化的作用[8，9]。國內(nèi)學(xué)者比較了CHG和CAG方案在難治、復(fù)發(fā)性AML的療效，得出了療效相似，不良反應(yīng)輕微的結(jié)論。

我院收治的7例post MDS-AML接受DAC聯(lián)合CHG案化療。7例患者中4例達(dá)CR，PR1例，NR2例，1例患者1療程后即達(dá)CR，而后于外院行異基因造血干細(xì)胞移植。

本臨床研究中發(fā)現(xiàn)DAC聯(lián)合CHG治療post MDS-AML療效確切，因?yàn)閲?yán)重骨髓抑制合并感染是比較常見并發(fā)癥，給予恰當(dāng)治療后多能好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)輕微，是post MDS-AML患者可靠的選擇。但因本臨床研究樣本量小，DAC聯(lián)合CHG方案的最佳給藥模式、誘導(dǎo)緩解后強(qiáng)化鞏固治療等，還需進(jìn)一步了解。

參考文獻(xiàn)：

[1]Jackson G，Taylor P，Smith G M，et al.A Multicentre，Open，Noncomparative Phase II Study of a Combination of Fludarabine and Granulocyte Colony-stimulating Factor in Relapsed and Refractor Acute Myeloid Leukemia and De Novo Refractory Anemia with Excess of Blasts in Transformation[J].Br J Haematol，2001，112(1):127-137.

[2]Meletis J，Viniou N，Terpos E.Novel agents for the management of myelodysplastic syndromes[J].Med Sci Monit，2006，12(9): 194-206.

[3]Srinivasan S，Schiffer CA.Current treatment options and strategies for myelodysplastic syndromes[J].Expert Opin Pharmacother，2008，9(10):1667-1178.

[4]Mahmud M， Stebbing J.Epigenetic modifications in AML and MDS[J].LeukRes，2010;34(2):139-140.

[5]Jiang Y，Dunbar A，et al.Aber-rant DNA methylation is a dominant mechanism in MDS progression to AML[J].Blood，2009，113:1315-1325.

[6]王英娟，司玉玲，等.骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化為急性白血病19例臨床分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2007，20(8):912-914.

[7]施均，邵宗鴻.聯(lián)合化療治療高危組骨髓增生異常綜合征及其轉(zhuǎn)化的急性髓系細(xì)胞白血病療效分析[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2004，24（9）：531-532.

[8]LiYH，Guo SF，Zhou FY，et al.Combined harringtonine or homoharringtonine chemotherapy for acute nonlymphocytic leuke-mia in25children[J].ChinMed J，1983，96:303-305.

[9]Zhang ZY，Hou CH，Zhu YF，et al.Curative effect of harrin-gtonine semisynthetic harringtonine and HOAP on nonlymphocytic leukemias.Analysis of304cases[J].ChinMed J，1987，100:565-568

編輯/哈濤