摘要：SEPT9是Septin基因家族一員，其編碼的 Septin 9蛋白參與細(xì)胞分裂、極化等多項細(xì)胞活動，并與腫瘤等疾病的發(fā)生直接相關(guān)，對其深入研究有助于認(rèn)識結(jié)構(gòu)特征、表達(dá)改變以及致疾機制。

關(guān)鍵詞：疾病；SEPT9

Septin是一類廣泛存在于除植物外所有真核生物中的具有GTPase活性的保守基因家族，Septin蛋白通過GTP結(jié)合部位或C端卷曲結(jié)構(gòu)域的相互作用組裝成同源/異源復(fù)合物，參與胞質(zhì)分裂[1]、胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細(xì)胞周期調(diào)控及細(xì)胞凋亡等重要生理過程。人類現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少有14個Septin家族成員，分別命名為SEPT1-14。近來發(fā)現(xiàn)它與腫瘤[2]、神經(jīng)功能障礙和病原微生物感染等人類疾病密切相關(guān)。其中SEPT9定位于人染色體17q25.3，長約240×103 bp，編碼Septin-9蛋白，因其特殊的結(jié)構(gòu)特征以及在多種疾病中的廣泛表達(dá)引起了專家學(xué)者的關(guān)注。

1 SEPT9基因與人類疾病

1.1腫瘤混合型白血病(MLL)基因定位于人11q23，是急性白血病頻繁發(fā)生易位的基因。MLL的N端堿基序列與SEPT9整個可讀框發(fā)生框內(nèi)融合產(chǎn)生嵌合蛋白，故SEPT9是其融合伴侶基因之一[3]。正是在血液腫瘤的研究中，首次證明了 Septins與腫瘤形成有關(guān).

SEPT9基因在乳腺癌中具有類似癌基因的功能。前期研究表明，轉(zhuǎn)基因鼠試驗中，SEPT9明顯高表達(dá)；SEPT9-DNA、mRNA和蛋白在乳腺癌細(xì)胞株MCF-7、MCF10A和乳腺癌組織中表達(dá)明顯增高 。將SEPT9基因轉(zhuǎn)染至永生化的人乳腺癌上皮細(xì)胞中，細(xì)胞增殖加速、侵襲性增加；而經(jīng)RNA干擾抑制腫瘤細(xì)胞的生長速度明顯變慢，細(xì)胞凋亡增加。Connolly D[4]等發(fā)現(xiàn)在高分級乳腺癌中，SEPT9亞型表達(dá)也不同：SEPT9_v1，SEPT9_v3，SEPT9_v6和SEPT9_v7亞型表達(dá)最高，SEPT9_v2和SEPT9_v5其次，而SEPT9_v4幾乎測不到。

卵巢癌患者被發(fā)現(xiàn)17q25染色體等位基因的丟失，故早期認(rèn)為SEPT9是抑癌基因，但Scott M等[5]檢測了黏液性和漿液性卵巢腫瘤組織(包括良性、交界性和惡性)中SEPT9 mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SEPT9-v1和SEPT9-v4 mRNA在交界性卵巢腫瘤組織中顯著高表達(dá)，而在良性和惡性卵巢腫瘤組織(上皮來源)中表達(dá)不變。

結(jié)直腸癌患者就診時大部分已處于中晚期，治療生存率較低，因此早期診斷成為專家學(xué)者探討的熱點。Tóth K[7]等研究發(fā)現(xiàn)SEPT9 DNA甲基化水平在結(jié)直腸癌組織中很高，而健康人陽性率相對很低；Lee HS[8]等分析了35份結(jié)直腸癌患者的根治性術(shù)后血液樣本，結(jié)果顯示88.9％結(jié)直腸癌患者的mSEPT9陰轉(zhuǎn)。SEPT9 DNA甲基化可被考慮作為結(jié)直腸癌患者早期診斷和術(shù)后監(jiān)測指標(biāo)。

肺癌早期癥狀常較輕，目前還沒有敏感的診斷測試可以早期發(fā)現(xiàn)肺癌。Powrózek T[9]等從70例未經(jīng)治療的肺癌患者和100名健康個體中獲得血漿樣品，檢出44.3％肺癌患者SEPT9啟動子區(qū)甲基化。故SEPT9啟動子區(qū)甲基化分析有助于肺癌的早期診斷。

1.2神經(jīng)系統(tǒng)疾病遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮是發(fā)病年齡從嬰兒到成年，涉及痛苦的臂叢神經(jīng)病變反復(fù)發(fā)作的一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。SEPT9的N-末端結(jié)構(gòu)域含有新穎的重復(fù)基序的K/RxxE/D和R/KRxE ，其結(jié)合和捆綁的MT通過與β-微管蛋白的酸性C-末端尾部的交互，并以此促進(jìn)非對稱突起生長[10]。SEPT9基因突變被確定在大約一半的遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮的家庭。

2致病機制

2.1 HIF途徑前列腺癌細(xì)胞系體內(nèi)外實驗研究發(fā)現(xiàn)，SEPT9_v1與缺氧誘導(dǎo)因子1a (HIF-1a)之間有著密切的聯(lián)系，被認(rèn)為是HIF-1a的\"保護(hù)因子\"。HIF-1是哺乳動物在缺氧條件下一個重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，含HIF-1a和HIF-1β兩個亞單位。當(dāng)遇低氧應(yīng)激、生長因子刺激及細(xì)胞環(huán)境改變的變化時，HIF-lα的乙?；退馐茏?，與HIF-1β形成相對穩(wěn)定的異聚體，與目標(biāo)基因的低氧反應(yīng)元件結(jié)合，激活多個轉(zhuǎn)錄基因（VEGF、VEGF-Rl和促紅細(xì)胞生成素），使腫瘤細(xì)胞得以生存和增殖；當(dāng)敲低SEPT9-vl會增加HIF-lα的脫調(diào)節(jié)，會出現(xiàn)HIF-l轉(zhuǎn)錄活性降低，細(xì)胞增殖和血管形成減少。

2.2 JNK途徑JNK受到強烈刺激（如紫外線、輻射和炎癥因子等）時被激活。研究發(fā)現(xiàn)SEPT9以JNK途徑為橋梁，參與腫瘤細(xì)胞增殖。

2.3 Rho信號通路細(xì)胞骨架在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。目前已知的與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路包括Rho、MAPK等，其中Rho信號通路與細(xì)胞骨架的關(guān)系最密切。Rho蛋白是具有GTP酶活性的小分子蛋白，通過其下游靶效應(yīng)分子（rophilin、PI3K等）調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、細(xì)胞間和細(xì)胞與基質(zhì)間的粘附來影響細(xì)胞的移動，進(jìn)而影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3結(jié)論

SEPT9是癌基因或是抑癌基因的屬性定位需探討。隨著研究深入，將來有望認(rèn)識作為細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)成分參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的SEPT9在不同疾病中的表達(dá)情況、作用機制、特定功能，使之成為早期癌癥的有效生物標(biāo)記和一個新的基因治療靶點。

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編輯/孫杰