摘要：目的 探討丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療外傷性性癲癇的療效。方法 選取我科2011年3月~2013年8月住院及門診的外傷性癲癇60例，隨機(jī)分為治療組與對照組，治療組將原抗癲癇藥物改為丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦抗癲癇治療，對照組將原抗癲癇藥物改為丙戊酸鈉單藥治療，比較兩組患者癲癇控制情況。結(jié)果 治療后至少6個月隨訪，治療組癲癇發(fā)作改善率顯著高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療外傷性癲癇療效顯著，可成為防治外傷性癲癇的選擇。

關(guān)鍵詞：外傷性癲癇；丙戊酸鈉；左乙拉西坦

外傷性癲癇（PTE）是指繼發(fā)于顱腦損傷（TBI）后的癲癇性發(fā)作，可發(fā)生在傷后的任何時間，可分為急性期發(fā)作（<外傷后24h）、早期發(fā)作（<外傷后1w）以及晚期發(fā)作（>外傷后1w）[1]。并非所有的腦外傷都并發(fā)癲癇，損傷位置各異，癲癇的類型不同。腦損傷愈重并發(fā)癲癇的機(jī)會愈大，并且開放性腦損傷較閉合性者多。嚴(yán)重顱腦外傷應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物（AED）治療，開始為靜脈途徑負(fù)荷量，應(yīng)在傷后盡早用藥以減少傷后早期癇性發(fā)作（7d內(nèi)）的風(fēng)險[2]。但由于PTE發(fā)病機(jī)制的各異，臨床上對于PTE的防治仍較棘手。本研究應(yīng)用左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）聯(lián)合丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）或丙戊酸鈉單藥治療60例外傷性癲癇患者，進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，將結(jié)果報道如下：

1資料與方法

1.1一般資料入選患者為2011年3月~2013年8月我科住院及?？崎T診連續(xù)正規(guī)抗癲癇治療的PTE患者60例，其中男48例、女12例，年齡范圍10~57歲。經(jīng)腦電圖檢查結(jié)合病史提示部分性發(fā)作28例， 其中復(fù)雜部分性發(fā)作20例，單純部分性發(fā)作8例；部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作32例。病史1~12年不等。

腦外傷類型：其中閉合性顱腦損傷49例，開放性顱腦外傷11例。重型顱腦外傷（外傷后GCS評分＜8分）24例。其中19例接受腦外科手術(shù)。全60例均在外傷后出現(xiàn)癲癇發(fā)作至少2次（外傷前均無癲癇發(fā)作）。就診我院前除6例從未服AED治療外，均口服各類AED控制癲癇，療效不佳。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①確定為PTE（外傷后出現(xiàn)癲癇；影像學(xué)排除顱內(nèi)可能導(dǎo)致癲癇的其他因素；腦電圖確認(rèn)異常放電與外傷灶相關(guān)）；②就診時癲癇發(fā)作難以控制（每年有3次以上發(fā)作）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重其他軀體疾患者；②有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病可能影響AED療效者；③不能嚴(yán)格配合服用AED及不良生活習(xí)慣難以改變可能影響結(jié)果判斷者。

1.2一般檢查調(diào)整藥物前常規(guī)查生命體征：如心率、血壓、呼吸，身高、體重、神經(jīng)系統(tǒng)查體；常規(guī)行血電解質(zhì)、血常規(guī)、肝、腎功能檢查；行正在口服的AED血藥濃度檢查；均行顱腦CT 或MRI 檢查；行常規(guī)或24h動態(tài)腦電圖檢查。

1.3方法 60例患者隨機(jī)分為治療組與對照組各30例。治療組在原有 AED 治療基礎(chǔ)上逐漸改為VPA聯(lián)合LEV治療，起始劑量：VPA（德巴金緩釋片）1000mg/d，分2次口服，間隔12h；LEV（開浦蘭）1000mg/d，分2次口服，間隔12h 。對照組在原有 AED 治療基礎(chǔ)上逐漸改為VPA單藥治療，起始劑量：VPA（德巴金緩釋片）1000mg/d，分2次口服，間隔12h。

患者服藥2w以上，達(dá)到有效穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，每月定期靜脈取血監(jiān)測血藥濃度，并調(diào)整用藥劑量。每間隔2~4w隨訪1次，同時進(jìn)行常規(guī)體檢，記錄患者癲癇日記，了解服藥期間發(fā)作次數(shù)及服藥不良反應(yīng)。查VPA及LEV血藥濃度，復(fù)查腦電圖、血常規(guī)、肝、腎功能等。

1.4 觀察指標(biāo)以改藥治療前6個月平均每個月發(fā)作次數(shù)為基礎(chǔ)發(fā)作頻率，與改藥治療后的每月平均發(fā)作頻率進(jìn)行比較，發(fā)作減少50%為有效，發(fā)作減少75%為顯效，發(fā)作減少未超過50%或發(fā)作增加為效差或無效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件對兩組療效的比較進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，各組間改藥治療前后發(fā)作頻率比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1隨訪療效VPA聯(lián)合LEV治療組30例中顯效達(dá)19例（63.3%），有效8例（26.7%），療效差或無效3例（10%），總有效率達(dá)90%；VPA單藥治療組30例中顯效6例（20%），有效7例（23.3%），療效差或無效17例（56.7%），總有效率為43.3%。VPA聯(lián)合LEV治療6個月后，患者癲癇發(fā)作頻率改藥前明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。VPA單藥治療6個月后發(fā)作頻率與改藥前比較，發(fā)作頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0.05)。兩組患者治療后PTE控制有效率比較，治療組有效率明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。應(yīng)用VPA或VPA聯(lián)合LEV治療前后療效比較（見表1）

注: 與對照組比較* P ＜0.05

2.2腦電圖改變選擇開始治療時及治療后6個月復(fù)查動態(tài)腦電圖或視頻腦電圖作為對照。治療起始時治療組（VPA聯(lián)合LEV）30例中27例表現(xiàn)為發(fā)作間期異常腦電圖（散在較多癲癇樣放電）；治療6個月后10例患者腦電圖改善為基本正常，明顯好轉(zhuǎn)13例（發(fā)作間期散在癲癇樣放電減少）。治療起始時對照組（VPA單藥治療）30例中表現(xiàn)為異常腦電圖29例，VPA單藥治療6個月后6例患者腦電圖基本正常， 明顯好轉(zhuǎn)8例。

2.3不良反應(yīng)全60例患者服藥后監(jiān)測藥物濃度均在有效治療濃度范圍內(nèi)。兩組患者均有個別出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐、頭暈、輕度頭痛等，可耐受，予對癥處理后均能緩解，未見嚴(yán)重皮疹、血液系統(tǒng)變化及肝、腎功能損害。

3討論

PTE約占繼發(fā)性癲癇的20%。PTE患者多為部分性發(fā)作，包括繼發(fā)全面性發(fā)作，兩種發(fā)作類型常同時存在 [3]。發(fā)生在幼童（年齡<5歲）的PTE可表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉癲癇，發(fā)育成熟后可發(fā)展為顳葉新皮層癲癇，其原因可能是發(fā)育中的大腦較容易損傷，多導(dǎo)致海馬硬化 [4]。

TBI導(dǎo)致PTE的危險因素包括：傷后意識喪失、腦挫裂傷出血、彌漫性軸索損傷、硬膜下血腫及顱骨凹陷骨折等[3]。晚期PTE的誘因可能包括：含鐵血黃素沉著癥、自由基損傷、腦積水、谷氨酸等興奮性氨基酸的累積等對腦組織的損傷[5]。

TBI后要求及時地處理早期PTE，防止的首要目的是防止腦組織進(jìn)一步損傷。傳統(tǒng)常用于PTE治療的AEDs包括苯妥英，丙戊酸鈉，卡馬西平，苯巴比妥等。自由基清除劑和抗氧化劑亦對神經(jīng)保護(hù)及預(yù)防PTE有效。TBI后早期發(fā)生PTE、開放性顱腦損傷、嚴(yán)重腦挫裂傷挫傷、顱內(nèi)血腫手術(shù)的患者，應(yīng)長期服用AEDs。

傳統(tǒng)的AEDs毒副作用時有報道，如：胃腸道不適、脫發(fā)、齒齦增生、痤瘡、肥胖、認(rèn)知功能減退、過敏反應(yīng)、剝脫性皮炎、粒細(xì)胞減少、免疫功能減退等。

丙戊酸鈉的抗癲癇機(jī)制與腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的濃度升高有關(guān)。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。多項(xiàng)對人體和動物的對照研究證實(shí)了LEV對PTE的抗癲癇作用及神經(jīng)保護(hù)作用，提出LEV是控制PTE的良好的輔助藥物之一。一些國外的多中心聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)LEV在治療PTE方面具有和傳統(tǒng)AED相類似的療效，但在抑制異常腦電圖發(fā)放方面具有更好的結(jié)果。VAP 500 mg 2次/d，不改變LEV吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。故兩者合用可以通過不同抗癲癇機(jī)制協(xié)同作用增強(qiáng)療效而避免增加藥物副反應(yīng)。本研究分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用VPA與LEV治療PTE，能獲得比VAP單藥治療更好的療效，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，由此推測以上兩種AED合用能獲得更理想的PTE防治結(jié)果，為難治性PTE提供了一種新的治療途徑。

參考文獻(xiàn):

[1]Pagni CA，Zenga F.Posttraumatic epilepsy with special emphasis on prophylaxis and prevention[J].Acta Neurochir Suppl，2005，93(1):27-34.

[2]Chang BS，Lowenstein DH.Practice parameter:antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury:report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology，2003，60(1):10-16.

[3]Englander J，Bushnik T，Duong TT，et al.Analyzing risk factors for late posttraumatic seizures:a prospective，multicenter investigation[J].Arch Phys Med Rehabil，2003，84(1):365-373.

[4]Diaz-Arrastia R，Agostini MA，F(xiàn)rol A，et al. Neurophysiologic and neuroradiologic features of intractable epilepsy after traumatic brain injury in adults[J].Archives of neurology，2000，57(11):1611-1616.

[5]Angeleri F，Majkowski J，Cacchio G，et al.Posttraumatic epilepsy risk factors:one-year prospective study after head injury[J].Epilepsia，1999，40(9):1222-1230.編輯/王海靜