摘要：隨著分子生物的發(fā)展，腫瘤基因治療實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用都有了很大的進(jìn)步，這種治療方法有望徹底改治愈腫瘤。本文就腫瘤抑癌基因治療，抑制腫瘤血管形成治療，免疫基因治療的策略，從其理論基礎(chǔ)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展進(jìn)行了分析，并就腫瘤基因治療的新途徑，取得的主要成就，存在的問題及展望進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：腫瘤；基因治療

多種疾病與基因的結(jié)構(gòu)有或功能改變有關(guān)，因而萌生了從基因水平疾病的想法[1]，目前隨著腫瘤的發(fā)病機(jī)制在基因水平上得以闡明，從而加快了腫瘤的基因治療發(fā)展，腫瘤基因治療包括很多治療策略，這些策略可分為兩類：免疫和分子途徑。

1基因治療的途徑

基因治療有二種形式：①體細(xì)胞基因治療[2]，正在廣泛使用，②生殖細(xì)胞基因治療，能引起遺傳改變而受到限制。基因治療是以改變遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的DNA重組技術(shù)，需要將目的基因傳遞到細(xì)胞內(nèi)，這一過程必須載體的協(xié)助才能達(dá)到目的，因此載體在基因的轉(zhuǎn)移中擔(dān)任重要角色。隨著免疫學(xué)的發(fā)展和基因技術(shù)研究的不斷加深，結(jié)合病毒載體、免疫基因和轉(zhuǎn)基因等方法在腫瘤的基因治療中取得了許多成就，為腫瘤的治療展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。

2免疫基因治療

常用方法有：①細(xì)胞因子基因治療：將某些細(xì)胞因子基因如IL-2、IL-4、IL-6、B7-1，GM CSF等轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞后，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。②腫瘤抗原基因免疫治療：將某些腫瘤抗原基因如MHC基因等轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性。③反義基因治療：應(yīng)用反義核酸在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，通過堿基互補(bǔ)原則封閉某些異?；虻谋磉_(dá)，反義核酸被稱為信息藥物[3]。④用抗體抑制癌基因的產(chǎn)物殺滅腫瘤細(xì)胞。

2.1腫瘤抑制基因治療 雖然已發(fā)現(xiàn)了多個(gè)抑癌基因，但早年和現(xiàn)代的細(xì)胞雜交，染色體轉(zhuǎn)移，基因轉(zhuǎn)染等功能性研究皆證明，糾正和恢復(fù)任何抑癌基因的缺陷，都有可能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的致癌性。這些研究在肺癌，腸癌，乳腺癌，鼻咽癌等多個(gè)腫瘤中得到了廣泛的驗(yàn)證，并成為發(fā)展腫瘤抑制基因治療腫瘤的理論根據(jù)。以抑癌基因?yàn)榘邢虮徽J(rèn)為是未來治療腫瘤的主要手段。

惡性腫瘤本質(zhì)是一種基因病，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與復(fù)發(fā)均與基因的改變密切相關(guān)，因此基因治療針對(duì)的是腫瘤發(fā)生的根源--在基因水平上對(duì)腫瘤進(jìn)行根治。這方面研究最多的為野生型P53基因療法。將重組的人P53腺病毒，通過注射導(dǎo)入人體所需的P53抑癌基因，以抑制腫瘤發(fā)展，甚至縮小腫瘤。

3轉(zhuǎn)基因治療

轉(zhuǎn)基因工程療法能夠有選擇性的直接殺傷腫瘤細(xì)胞，經(jīng)基因改造后的病毒可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)增殖，使腫瘤細(xì)胞崩解，死亡。而對(duì)人的正常細(xì)胞沒有傷害作用。

用該治療方法轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞和人的正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞都有病斑出現(xiàn)，而正常人的細(xì)胞沒有病變，轉(zhuǎn)染24 h后，腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)基因病毒數(shù)量增長(zhǎng)10000倍。具有巨大的溶瘤潛能，能在5 d內(nèi)用一噬斑形成單位(pfu)可將10000個(gè)腫瘤細(xì)胞的50%溶解。

研究小組用轉(zhuǎn)基因方法治療83列惡性黑色素瘤患者，經(jīng)10年隨訪，結(jié)果：>60%的腫瘤患者存活無復(fù)發(fā)。在美國(guó)此前的研究曾報(bào)道，惡性黑色素瘤術(shù)后10年生存率為5%~15%。Batliwalla FM用該方法治療術(shù)后AJCC三期惡性黑色素瘤患者15年隨訪研究結(jié)果：患者的總生存率為55%。

4結(jié)合病毒載體

病毒能夠瞧自然感染細(xì)胞，從而可將自身的遺傳物質(zhì)帶至主細(xì)胞。RNA和DNA病毒均可作為基因運(yùn)載工具，病毒載體具有天然嗜性，使其能有效轉(zhuǎn)導(dǎo)外源基因進(jìn)入靶細(xì)胞。在基因治療過程中，①要有效利用病毒感染細(xì)胞效率高度的優(yōu)點(diǎn)，②又必須克服病毒載體的天然嗜性所帶來的潛在安全性問題。

理想的腫瘤基因治療載體具備以下特點(diǎn)：安全，有效，靶向性好，可調(diào)控，長(zhǎng)期穩(wěn)定，容量大，易選擇，易轉(zhuǎn)移，穿透性能好，適度表達(dá)和制備方便等?，F(xiàn)實(shí)應(yīng)用的載體均不能達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)。病毒性雖然轉(zhuǎn)染效率高，但其免疫原性，細(xì)胞毒作用，攜帶外源基因的大小受限和病毒滴度不易提高等問題使其研究和應(yīng)用受到一定限制；非病毒性載體雖然突出的優(yōu)點(diǎn)就是安全，制備簡(jiǎn)單和巨大的攜帶外源基因的容量，但其轉(zhuǎn)染效率較較低且基因的表達(dá)時(shí)間較短也影響其應(yīng)用；細(xì)菌具有侵襲性和靶向性，能夠進(jìn)入細(xì)胞并導(dǎo)入外源基因，且易于控制，但是也存在著在體內(nèi)的表達(dá)效率還不夠理想的問題，部分厭氧菌仍存在安全隱患，還需要進(jìn)行大量探索。

基因治療載體豐在著上述問題，使得腫瘤的基因治療任重道遠(yuǎn)。盡管目前腫瘤的基因療法的研究大多還停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，相信在不久的將來，隨著理想載體的研發(fā)使用，該療法將會(huì)成為一種治療腫瘤的重要手段被廣泛應(yīng)用

5結(jié)論

基因治療取得的新成就，為我們征服腫瘤帶來了新的希望。然而世界各國(guó)在腫瘤的基因治療領(lǐng)域投入了大量人力物力，相關(guān)的臨床試驗(yàn)也占到了基因治療總數(shù)的60%以上，便能真正上市應(yīng)用于臨床產(chǎn)品很少，主要原因是基因治療的臨床療效不夠理想，即反映出體外和體內(nèi)，基礎(chǔ)打樁和臨床應(yīng)用之間的差異性，這其中還有很多機(jī)制需要研究清楚。雖然基因治療還存在諸多問題，但它的理論基礎(chǔ)和發(fā)展前景顯而易見的。傳統(tǒng)的腫瘤治療模式難以從根本上解決腫瘤細(xì)胞的遺傳性改變和根源，而作為一種全新的治療方法，基因治療絕對(duì)是追根溯源，在基因水平上徹底糾正細(xì)胞的遺傳缺陷。隨著對(duì)癌變機(jī)制，癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，癌細(xì)胞遺傳特征研究的深入，大批新基因新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)以及基因操作新技術(shù)的發(fā)展，預(yù)期在未來10~20年內(nèi)，基因治療一定會(huì)有大突破，成為腫瘤綜合治療一種不可少的治療手段。

參考文獻(xiàn)：

[1]字應(yīng)偉.腫瘤基因治療研究進(jìn)展[J].思茅師范高度等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2005.2

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[3]姚娟，李永平.腫瘤基因治療的應(yīng)用及挑戰(zhàn)[J].分子診斷與治療雜志，2011，(01).

編輯/張燕