摘要：原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種自身免疫性疾病，是以膽汁淤積為主要特征的一種慢性進(jìn)行性肝臟疾患，其病理特征是自發(fā)性的肝內(nèi)小膽管破壞和膽汁淤積及肝纖維化。目前認(rèn)為其發(fā)病與基因、免疫、環(huán)境等[1]因素有關(guān)。近年來原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病率有所增加，可能與對(duì)本病認(rèn)識(shí)的逐步提高以及抗線粒體抗體及其亞型檢測(cè)的臨床應(yīng)用有關(guān)，而不是疾病發(fā)病率上升所致。本文就PBC發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述，對(duì)臨床正確診斷PBC有一定的指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性膽汁性肝硬化；自身抗體；免疫

原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primarybiliary cirrhosis，PBC)是一種免疫介導(dǎo)的、肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性增生、非化膿性炎癥為特點(diǎn)的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病 [2]，最終進(jìn)展至肝硬化和肝功能衰竭。PBC至今病因不明， 由于它以選擇性肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞破壞和肉芽腫形成為特點(diǎn)， 常常合并其他器官特異性自身免疫性疾病， 如硬皮病、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、混合性結(jié)締組織病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。所有患者均有特異性自身抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)， 因此被認(rèn)為是一種器官特異性的自身免疫性疾病[3]。本病主要發(fā)生于50~60歲的女性，有個(gè)別報(bào)道發(fā)生于青年女性甚至于兒童[4]。經(jīng)常使用指甲油或發(fā)染料可能與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[5]。目前認(rèn)為感染、細(xì)胞病變均可能是PBC的發(fā)病機(jī) 制[6]。其主要致病因素必須考慮3個(gè)重要的因素：宿主易感性、環(huán)境暴露因素以及免疫缺陷 PDC-E2（丙酮酸脫氫酶）的耐受性。

1宿主因素

1%~6％的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者，至少有一個(gè)家庭成員同樣患病，同卵雙胞胎的符合率高達(dá)63％，顯示對(duì)疾病的易感性有遺傳效應(yīng)，是最強(qiáng)的自身免疫性疾病之一。許多候選基因被查出與原發(fā)性膽汁性肝硬化易感性相關(guān)[7]。一個(gè)在美國(guó)進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果顯示原發(fā)性膽汁性肝硬化和HLA-DQB1、IL12A、IL12RB2基因多態(tài)性相關(guān)[8]。

2環(huán)境暴露

傳染病和化學(xué)污染會(huì)誘發(fā)原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病，如革蘭氏陰性菌、大腸桿菌、幽門桿菌、支原體感染的生物體和人類β逆轉(zhuǎn)錄病毒[9-10]。其他誘發(fā)本病的環(huán)境因素為化學(xué)品，化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)AMA的作用表現(xiàn)在對(duì)特定有機(jī)硫辛酸的結(jié)構(gòu)類似的化合物的血清反應(yīng)[11]，這些化合物可在豚鼠和小鼠膽汁性肝硬化模型中被證實(shí)可誘發(fā)AMAs和肝臟病變[12-13]。

3自身抗體

3.1抗線粒體抗體(AMA) AMA可分為M1～ M9共9個(gè)亞型，其中M2亞型為PBC特異性抗體， AMA-M2的靶抗原主要有以下3種：二氫硫辛酸胺轉(zhuǎn)移(BCOADC-E2)，二氫硫辛酸胺轉(zhuǎn)(PDC-E2)，二氫硫辛酸胺轉(zhuǎn)移酶(OGDC-E2)。M2抗體在穿細(xì)胞的過程中與胞內(nèi)自身抗原結(jié)合，形成抗原抗體免疫復(fù)合物，同時(shí)引起胱天蛋白酶活化，導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致PBC的發(fā)生。高滴度血清AMA是PBC的敏感性指標(biāo)，>95%的患者在血清中都能檢測(cè)到該抗體。M2抗體陽性是PBC最早出現(xiàn)的異常變化，它可能參與PBC的發(fā)病[14]。

3.2特異性抗核抗體(ANA) 對(duì)PBC患者ANA的研究發(fā)現(xiàn)[15]，在M2陰性的PBC患者中，抗sp100與抗gp210陽性有意義，在48％的AMA陰性的患者中可出現(xiàn)抗sp100，在20％的AMA陰性的患者中可出現(xiàn)抗gp210。

4細(xì)胞免疫

4.1細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)基因 自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在膽管上皮細(xì)胞受損的機(jī)制中起到重要的作用[16]。有研究證明[17]CTLA- 4基因與CD28為同源家族成員，共同參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活。CTLA-4僅表達(dá)于激活的T細(xì)胞表面，與抗原提呈細(xì)胞表面B7分子結(jié)合，抑制激活的T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而下調(diào)免疫反應(yīng)。B7-CD28/CTLA-4信號(hào)途徑被阻斷，可能參與PBC的發(fā)生。這可能是PBC免疫致病機(jī)制之一。

4.2白細(xì)胞介素22(IL-22) IL-22由活化的T細(xì)胞合成，一般認(rèn)為外周血中IL-22主要由Th1和Th17細(xì)胞合成[18]。有研究表明[19]，PBC患者中淋巴細(xì)胞嚴(yán)重失調(diào)，在膽管區(qū)出現(xiàn)TH1和TH17表型炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。王淇泓等[18]發(fā)現(xiàn)PBC患者IL-22表達(dá)增高， IL-22與黏膜或膽管上皮細(xì)胞上的IL-22受體結(jié)合，促進(jìn)黏膜或膽管上皮細(xì)胞生成防御素等抗微生物多肽而參與炎癥反應(yīng)，這可能是PBC發(fā)病機(jī)制之一。

4.3 NK細(xì)胞 唐映梅等[20]研究發(fā)現(xiàn)：在免疫反應(yīng)的初期階段，NK細(xì)胞可影響抗原遞呈細(xì)胞的功能和T細(xì)胞的分化(向Th1、Th2的分化)，而PBC可能是Thl介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)[21]。Th1主要產(chǎn)生IL-2，IFN-a，通過活化機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞，參與肝臟功能免疫損傷，在PBC患者活動(dòng)期主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。肝臟NK細(xì)胞比外周血NK細(xì)胞具有更強(qiáng)的活性， PBC時(shí)雖外周血NK細(xì)胞數(shù)量低，但肝內(nèi)NK細(xì)胞并未減少，提示NK細(xì)胞對(duì)PBC發(fā)生和發(fā)展具有影響。

4.4 CD4+、CD25+、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞 PBC的主要臨床特征之一是95％患者體內(nèi)存在著M2抗體，同時(shí)患者的膽管破壞伴隨著淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)， 肝組織活檢免疫組化顯示匯管區(qū)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要是活化的CD4+ T細(xì)胞，已證實(shí)在PBC患者的外周血和受累的膽管周圍都有抗原特異性的CD4+的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的存在[22]。張波等[23]報(bào)道，PBC患者外周血循環(huán)中T淋巴細(xì)胞中CD4+ CD25+ Tregs的數(shù)量明顯低于健康對(duì)照組，而CD4+、CD25+ Tregs細(xì)胞的一個(gè)重要功能是抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的增值，因此Tregs數(shù)量的降低可能是PBC的致病機(jī)制之一。

總之，PBC是一種由免疫介導(dǎo)肝內(nèi)小膽管損傷及膽汁淤積性自身免疫性肝病， 雖然發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，隨著對(duì)PBC發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，人們對(duì)PBC的認(rèn)識(shí)正不斷地提高。

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