成骨不全癥(Osteogenesis imperfecta，OI)是一種以骨骼脆性增加、骨量降低為特征的基因缺陷性疾病。疾病的嚴(yán)重程度多種多樣，可表現(xiàn)為胎兒在子宮內(nèi)發(fā)生骨折、圍產(chǎn)期致死，和基本不發(fā)生骨折的輕型成骨不全癥[1]。其病變位置不僅局限于骨骼，還常常累及其他組織，如眼、耳、皮膚、牙齒等，其特點(diǎn)是多發(fā)性骨折、藍(lán)鞏膜、進(jìn)行性耳聾、牙質(zhì)改變、關(guān)節(jié)松弛和皮膚異常。大多數(shù)臨床診斷為成骨不全癥的患者會(huì)出現(xiàn)Ⅰ型膠原的α鏈編碼基因COL1A1或COL1A2位點(diǎn)的改變。

1診斷和分型

1.1診斷 成骨不全癥在臨床診斷上主要根據(jù)上述的癥狀和體征。通常，以骨質(zhì)疏松和骨脆性增加，以及藍(lán)鞏膜作為主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但是，此疾病診斷起來仍然很困難，因?yàn)槟壳吧袥]有達(dá)成一個(gè)得到共識(shí)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。通過對(duì)從患者身體上培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞的Ⅰ型前膠原蛋白分子的數(shù)量和結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，可以獲得有用的信息[2]。另外，可以從白細(xì)胞中提取DNA，然后對(duì)COL1A1和COL1A2基因的編碼區(qū)進(jìn)行突變位點(diǎn)的篩選[3]。通過這兩種方法，可以檢測(cè)到90％的Ⅰ型膠原蛋白的突變情況[4]。Ⅰ型膠原檢測(cè)的陽(yáng)性結(jié)果，有助于對(duì)成骨不全癥進(jìn)行確診。但是，當(dāng)Ⅰ型膠原檢測(cè)的結(jié)果為陰性時(shí)，也不能排除成骨不全癥的診斷。

1.2分型 目前，成骨不全癥廣泛使用的分型是Sillence分型[5]，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)，可分為4型。在此基礎(chǔ)上，成骨不全癥又細(xì)分出額外的3個(gè)亞型，這3個(gè)亞型的患者均有明顯的臨床特征，但是基因的突變位點(diǎn)尚未檢測(cè)到，見表1[6-8]。所有的成骨不全癥的亞型都有骨骼脆弱這一臨床特征，其嚴(yán)重程度為Ⅰ型＜Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ＜Ⅲ型＜Ⅱ型。

2二磷酸鹽治療

物理治療、康復(fù)和骨科手術(shù)是治療成骨不全癥的主要方式[9-10]。目前為止，尚無(wú)有效的藥物可以治療成骨不全癥，但二磷酸鹽的治療最具前景。帕米磷酸鈉是二磷酸鹽家族中的一類，它具有抗骨重吸收的作用[11]。它會(huì)干擾破骨細(xì)胞中膽固醇生物合成的甲羥戊酸途徑[12]，抑制這些細(xì)胞的功能，但不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的凋謝[13]。

在帕米磷酸鈉治療的過程中，脊椎骨礦質(zhì)量較未治療患者快速增長(zhǎng)[14-19]。上段腰椎骨密度的提高和椎體體積的增大，導(dǎo)致整體骨量的增加[20]。同時(shí)，一些調(diào)查人員報(bào)道，帕米磷酸鈉治療可以使一些椎體壓縮性骨折恢復(fù)到相對(duì)正常的形態(tài)[14-16]。髂骨樣本的骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)的研究結(jié)果顯示，帕米磷酸鈉治療的主要作用是提高骨皮質(zhì)的厚度[21]。相反，該藥物對(duì)骨小梁厚度的影響尚未發(fā)現(xiàn)。治療過程中，由于骨小梁的增長(zhǎng)，也導(dǎo)致了松質(zhì)骨數(shù)量的增長(zhǎng)。

成骨不全癥的成年患者通過靜脈注射帕米磷酸鈉，或相似的二磷酸鹽--奈立磷酸鈉，也可以獲得很好的效果。在一個(gè)開放的對(duì)照研究中，Adami指出[22]，靜脈注射奈立磷酸鈉可以增加脊柱及髖部的骨礦密度。更重要的是，骨折的發(fā)生率較治療前顯著降低。

抗骨吸收的藥物，如二磷酸鹽，不可避免地將會(huì)減弱骨骼的重塑能力，并影響骨骼的塑形或成形[23]。在生長(zhǎng)過程中，重塑能力的持續(xù)下降也是有害的，殘余的礦化的生長(zhǎng)板軟骨積聚于松質(zhì)骨內(nèi)。鈣化的軟骨具有較高的礦質(zhì)密度，從而可以提高密度的測(cè)量結(jié)果，但是抗骨折能力與正常骨骼相比較弱。低重塑能力可以導(dǎo)致微損傷后的骨組織修復(fù)延遲。最后，當(dāng)骨代謝抑制過度，骨折的修復(fù)將受到損害。這種可能性必須在臨床試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)。

目前，關(guān)于應(yīng)用二磷酸鹽治療中度至重度成骨不全癥，有些重要問題尚未解決。這種治療方法的長(zhǎng)期受益如何？接受帕米磷酸鈉治療的最佳時(shí)間是多久，既可以獲得最佳治療效果，又可以將潛在的長(zhǎng)期用藥的副作用控制到最小范圍？治療中斷以后的后果是什么？其他的二磷酸鹽，無(wú)論是靜脈注射或口服用藥，是否和帕米磷酸鈉一樣有效？這些問題只有經(jīng)過大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估以后才能得到解答。

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編輯/肖慧