摘要：近年來，隨著分子生物學(xué)與分子遺傳學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，研究顯示卵巢漿液性癌存在二元發(fā)病模式，分別為低級(jí)別與高級(jí)別漿液性癌。低級(jí)別癌由良性、交界性腫瘤發(fā)展而來；高級(jí)別卵巢癌大多來源于輸卵管上皮。無論是高級(jí)別還是低級(jí)別的漿液性卵巢癌均存在不同蛋白基因分子的表達(dá)。本文現(xiàn)將PAX2、PAX8及P53蛋白在這二種級(jí)別卵巢癌中的表達(dá)做一綜述，進(jìn)一步闡述這些基因分子在低級(jí)別、高級(jí)別漿液性卵巢癌中的表達(dá)研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；漿液性癌；免疫組織化學(xué)；基因表達(dá)卵巢惡性腫瘤是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，其病死率高居首位，上皮性卵巢癌是最常見的一種類型。由于缺乏有效的早期診斷方法，卵巢癌的五年存活率仍然較低，早期卵巢癌5年存活率可達(dá)75%以上，而晚期卵巢癌采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及化療患者的5年存活率僅15%~20%。近年來，人們不斷的對(duì)卵巢癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制進(jìn)行研究。

1卵巢癌的分級(jí)

腫瘤的分級(jí)是評(píng)估腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)。2002年，singer等[1]提出將卵巢漿液性癌分為高級(jí)別卵巢漿液性癌、低級(jí)別卵巢漿液性癌兩類。高級(jí)別的卵巢漿液性癌的前驅(qū)病變不清，發(fā)展迅速；低級(jí)別卵巢漿液性癌則逐步進(jìn)展。美國德州大學(xué)M.D.安德森癌癥中心的兩級(jí)分化標(biāo)準(zhǔn)：以核分裂指數(shù)為主要標(biāo)準(zhǔn)，壞死細(xì)胞、多核巨細(xì)胞數(shù)量作為輔助標(biāo)準(zhǔn)，將漿液性卵巢癌分為二型，即低級(jí)別卵巢漿液性癌：核分裂指數(shù)≤12個(gè)/10HPF，存在微乳頭結(jié)構(gòu)，不伴有壞死及多核巨細(xì)胞；高級(jí)別卵巢漿液性癌：核分裂指數(shù)>12個(gè)/10HPF，具有中度以上的非典型增生。兩種卵巢漿液性腺癌的臨床病理特征見表1。

既往研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌常用的免疫標(biāo)志物有CA125、ER、PR、TK1、WT-1、P53、Survivin、Livin、維甲酸類化合物、CD24、CD44、CD133等，這些標(biāo)志物與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)測預(yù)后等方面有一定的關(guān)系[2]。按二級(jí)法分類發(fā)現(xiàn)，低級(jí)別漿液性癌與高級(jí)別漿液性癌存在表型與遺傳方面的差異。K-RAS、BRAF、ERBB2、p16基因在低級(jí)別卵巢漿液性癌組織中的陽性表達(dá)率高達(dá)68%，而在高級(jí)別卵巢漿液性癌組織中幾乎不表達(dá)[3]；近期有研究發(fā)現(xiàn)，PAX2、PAX8、P53在低級(jí)別卵巢漿液性癌和高級(jí)別卵巢漿液性癌組織中的陽性表達(dá)率也存在明顯差異。

2 PAX2、PAX8在低級(jí)別、高級(jí)別漿液性卵巢癌中的表達(dá)研究進(jìn)展

PAX基因（核轉(zhuǎn)錄因子-Paired box gene）是對(duì)發(fā)育調(diào)控的基因家族，研究表明PAX基因表達(dá)的蛋白是一類重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，他們?cè)谂咛グl(fā)育過程中對(duì)組織和器官的分化起著重要的調(diào)控作用。許多研究表明PAX基因改變會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。PAX2是控制早期泌尿生殖器發(fā)育的重要因子，它的表達(dá)異常會(huì)導(dǎo)致多種相關(guān)的惡性腫瘤的發(fā)生，已有文獻(xiàn)報(bào)道PAX2過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腎癌的發(fā)生，在腎母細(xì)胞瘤兒科腎癌和間充質(zhì)細(xì)胞起源的腎癌均有PAX2表達(dá)不正常的上調(diào)；PAX8突變或失活就會(huì)引起甲狀腺濾泡癌或腺癌。

2.1 PAX2是PAX基因族的一亞型，PAX2編碼轉(zhuǎn)錄因子對(duì)泌尿生殖道、眼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起到關(guān)鍵作用。Tong等研究女性生殖系統(tǒng)中PAX2分布后發(fā)現(xiàn)PAX2在輸卵管內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜，宮頸管內(nèi)膜一級(jí)卵巢表面衍生的異位纖體中均有表達(dá)，但卵巢上皮及卵巢性索間質(zhì)中則未見PAX2蛋白表達(dá)，據(jù)此認(rèn)為PAX2蛋白是一種可用于鑒別組織起源的分子標(biāo)志物，并認(rèn)為PAX2蛋白陽性的卵巢漿液性癌（OSAC）很有可能源于輸卵管內(nèi)皮。

2.2 PAX8也是核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的配對(duì)盒子家族成員之一，是一種核蛋白。近來，轉(zhuǎn)錄因子PAX8被證明是一個(gè)敏感且相對(duì)特異的苗勒氏腫瘤的標(biāo)記物。PAX8在甲狀腺，副中腎管，腎臟等組織中存在表達(dá)，但正常卵巢的上皮細(xì)胞不表達(dá)。PAX8在卵巢癌表現(xiàn)出高敏感性和相當(dāng)?shù)奶禺愋?，與WT1僅表達(dá)在漿液性卵巢癌有所不同，PAX8在卵巢內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌也呈陽性，但在粘液性卵巢癌中幾乎不表達(dá)。PAX8除了在甲狀腺和甲狀腺腺癌中呈陽性外，在乳腺以及其它非婦科的原發(fā)性腫瘤中幾乎無表達(dá)。這些特點(diǎn)奠定了PAX8在卵巢腫瘤中的應(yīng)用。

2.3 p53基因是一種抑癌基因，定位于人類染色體17p13.1，編碼393個(gè)氨基酸組成的53kD的核內(nèi)磷酸化蛋白，被稱為p53蛋白。p53基因是細(xì)胞生長周期中的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等重要的生物學(xué)功能有關(guān)。 P53分為野生型和突變型兩型，野生型P53基因?yàn)橐职┗?，而突變型P53基因則是癌基因。野生型p53能維持基因的穩(wěn)定，參與細(xì)胞周期的調(diào)控，組織細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，識(shí)別并修復(fù)損傷的DNA，誘導(dǎo)受損傷細(xì)胞凋亡。P53突變后，失誤了對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用，受損傷的衣長細(xì)胞不斷增殖，最終導(dǎo)致突變。而突變型p53不但無抑癌作用，還抑制野生型p53的活性，引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。如若P53基因出現(xiàn)基因突變、等位基因的丟失、染色體重組等，可導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)行過度的分裂從而促進(jìn)了細(xì)胞的癌變[4]。有研究顯示，p53在卵巢癌組織中陽性率冥想高于癌旁正常組織且與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)，提示p53異常表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展中起重要作用[5]。在卵巢上皮性腫瘤中，國內(nèi)研究顯示，P53在上皮性卵巢癌細(xì)胞的表達(dá)部位為細(xì)胞核。上皮性卵巢癌P53陽性表達(dá)率為77%，交界性卵巢腫瘤陽性表達(dá)率為59%，而在正常卵巢中無表達(dá)，兩者間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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編輯/孫杰