摘要：左西孟旦是新一代鈣增敏劑類強心藥物，具有獨特的雙重作用機制，其在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用，市場前景廣闊，本文綜述了左西孟旦的合成方法，并對各種方法進(jìn)行了比較分析，總結(jié)出各自的優(yōu)缺點。

關(guān)鍵詞：強心藥物；左西孟旦；合成

中圖分類號：R972+1文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B左西孟旦(levosimendan)商品名：Simdax，法國Orion公司研制開發(fā)，于2000年10月在瑞典首次上市，化學(xué)名：中文名：(R)-(-)-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]-亞肼基]丙二腈，分子式：C14H12N6O。左西孟旦是鈣增敏劑類強心藥物，具有獨特的雙重作用模式，能改善心臟泵血功能[1]，在心肌缺血和再灌注損傷時具有保護(hù)心臟作用，現(xiàn)有的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均表明左西孟旦能有效改善失代償性心力衰竭的臨床癥狀，具有廣闊的發(fā)展前景[2]。目前，國內(nèi)外對左西孟旦的研究異?；钴S，但對其合成報道還不多。本文綜述了左西孟旦的合成方法，并對各種方法進(jìn)行了比較分析，總結(jié)出各自的優(yōu)缺點。

1 以乙酰苯胺為原料

Kato[3]等人以乙酰苯胺為原料，經(jīng)傅克?；磻?yīng)得到4-丙酰基乙酰苯胺，再與甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)、季銨化、氰化、水解、環(huán)合反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體1（6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮）。國內(nèi)張麗娟[4]采用該路線得到關(guān)鍵中間體1后，再采用L-酒石酸進(jìn)行拆分、重氮化反應(yīng)、與丙二腈加成得到目標(biāo)產(chǎn)物左西孟旦，總收率為18.4%。該路線需使用毒性較強的氰化物和昂貴不易得的碘甲烷，缺乏實驗操作性和經(jīng)濟性。

孟繁浩[5]等人以乙酰苯胺為起始原料，與丙酰氯在二硫化碳，無水AlCl3條件下，攪拌回流反應(yīng)后得到4-丙酰基乙酰苯胺，經(jīng)溴化后得到4-（2-溴丙?；?乙酰苯胺，再與丙二酸二乙酯在氫化鈉條件下縮合，再經(jīng)脫羧，環(huán)合得關(guān)鍵中間體1，再經(jīng)拆分、重氮化、加成反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物，總收率達(dá)18.9%。該工藝避免了使用劇毒品氰化鉀和價格較高的碘甲烷，但合成過程中使用易燃易爆的二硫化碳和氫化鈉，強腐蝕性的溴和較昂貴的二苯醚為溶劑，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

鄭士才[6]等人以乙酰苯胺與2-氯丙酰氯為起始原料，經(jīng)傅克酰化，縮合，水解脫羧及環(huán)合得到關(guān)鍵中間體1。該路線與路線一、二相比減少了一步反應(yīng)，不用氰化物、溴、氫化鈉等危險有害物質(zhì)，簡化了操作，降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率64.6%（中間體1的收率）。

許佑君[7]等人以乙酰苯胺和3-氯-2-甲基丙酰氯為起始原料，在AlCl3的催化反應(yīng)下得到4-(3-氯-2-甲基丙?；?乙酰苯胺，再在堿性條件下與氰化物反應(yīng)，水解，環(huán)合得到中間體1。該合成路線較短，反應(yīng)條件溫和，但3-氯-2-甲基丙酰氯來源困難，且需使用劇毒物質(zhì)氰化物。

FrancisJ.[8]等人以乙酰苯胺和康檸酸酐為起始原料經(jīng)?；磻?yīng)、還原、環(huán)合和水解等反應(yīng)得中間體1，該合成路線比較短，但是反應(yīng)原料康檸酸酐價格較貴，同時鋅還原還無法用于大規(guī)模的生產(chǎn)使用。

另有報道：Franklin[9]等以乙酰苯胺和光學(xué)純的（R）-(-)-2-氯丙酰氯為起始原料，通過傅克?；磻?yīng)、水解脫羧、烴基化、鈀碳催化氫化、脫羧、環(huán)合合成具有光學(xué)活性的中間體2，該路線與傳統(tǒng)的拆分方法相比節(jié)約了原料，具有一定的經(jīng)濟性，但路線中需使用性質(zhì)不穩(wěn)定和昂貴的氫化鈉，以及需要柱層析來進(jìn)行后處理，陳桂榮[10]對該路線進(jìn)行條件優(yōu)化，使用甲醇鈉替代氫化鈉，使用重結(jié)晶方法替代柱層析，收率略低于文獻(xiàn)，但簡化試驗操作，提高了試驗安全性。

2 以氯苯為起始物料

Austel[11]等人報道，以氯苯為起始原料，經(jīng)酰化反應(yīng)、羰基α-位溴代、烴化、水解、脫羧、氨化、環(huán)合等反應(yīng)得關(guān)鍵中間體1。該合成路線較長，且存在氨化反應(yīng)需要使用高壓釜，反應(yīng)條件比較苛刻。

3 以衣康酸為原料

孫建[12]等人以衣康酸為原料，與甲醇酯化反應(yīng)生成β-衣康酸單甲酯，再經(jīng)催化氫化生成3-甲基琥珀酸單甲酯，然后與氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯再與乙酰苯胺反應(yīng)生成3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞?，生成物經(jīng)過水解，環(huán)合，得到關(guān)鍵中間體1。該反應(yīng)路線，6步反應(yīng)總收率為65.7%，改進(jìn)后的方法具有收率高﹑操作簡單及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。

綜上所述，現(xiàn)有的左西孟旦的合成路線基本上是以合成中間體1或具有光學(xué)活性的中間體2為目標(biāo)，而合成的難點在于:4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基的引入，如何經(jīng)濟合理的解決該問題，將是左西孟旦工業(yè)化的關(guān)鍵，另外，現(xiàn)有的光學(xué)活性的關(guān)鍵中間體2的合成方法主要為通過L-酒石酸或D-酒石酸拆分關(guān)鍵中間體1而來[5，13]，其經(jīng)濟性有待于提高，期待能夠通過手性合成的方法解決該問題。

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編輯/許言