摘要：本文針對(duì)變應(yīng)性鼻炎的特異性免疫治療方法從作用機(jī)制、治療途徑、療效、安全性及新的治療途徑等方面進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：變應(yīng)性鼻炎；免疫治療變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種由于特應(yīng)性個(gè)體接觸致敏原后由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜慢性炎癥反應(yīng)性疾病，隨著環(huán)境污染等誘因日益加重，其發(fā)生率呈逐年上升的趨勢(shì)。變態(tài)反應(yīng)性疾病的常規(guī)治療包括避免接觸過(guò)敏原、藥物治療和免疫治療等，然而完全避免接觸過(guò)敏原難以實(shí)現(xiàn)，而藥物治療不能改變疾病的自然進(jìn)程，因此常規(guī)治療對(duì)中重度變應(yīng)性鼻炎的效果欠佳。免疫治療是變態(tài)反應(yīng)性疾病唯一對(duì)因治療的方法，可改變疾病的自然進(jìn)程[1]，WHO指出免疫治療達(dá)到一定的療程和強(qiáng)度可根治變應(yīng)性鼻炎[2]。

1免疫治療的作用機(jī)制

免疫治療詳盡確切機(jī)制迄今尚未完全闡明。免疫反應(yīng)機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，摻雜因素眾多，影響其中任一環(huán)節(jié)均可能產(chǎn)生臨床效果，大量臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)免疫治療對(duì)免疫反應(yīng)若干環(huán)節(jié)和不同生物標(biāo)記物產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)[3]免疫治療可改變抗原特異性T淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，影響下游抗體合成和炎性細(xì)胞活化，減少抗原特異性IgE，增加抗原特異性IgG，后者可阻斷抗原特異性IgE與Fc gamma RIIb交聯(lián)，減少炎癥細(xì)胞活化。

當(dāng)前對(duì)免疫治療作用機(jī)制的研究已達(dá)到細(xì)胞分子水平，IL-10和淋巴細(xì)胞成為關(guān)注熱點(diǎn)。IL-10在免疫治療具有至關(guān)重要的意義。正常人淋巴細(xì)胞以分泌IL-10的Th1為主而變態(tài)反應(yīng)性疾病患者常見(jiàn)可分泌IL-4的Th2異常升高，應(yīng)用免疫治療后，抗原特異性Th2反應(yīng)下調(diào)而Th1和Treg反應(yīng)上調(diào)。二者的失衡與過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展有關(guān)而免疫治療使二者趨于平衡[4]。SCIT可升高IL-10和TGF并呈IL-10和TGF依賴性抑制PBMC增殖，同時(shí)抑制IL-5和IL-13，降低Th2細(xì)胞水平[5]。使用SCIT 4w后，Bet v1的特異性增殖呈IL-10依賴性降低，CD3+細(xì)胞IL-10和Foxp3的mRNA表達(dá)增加[6]。Savolainen等發(fā)現(xiàn)免疫治療1年和2年后IL-10的mRNA表達(dá)增加，而TGF表達(dá)和IL-10則呈正相關(guān)[7]。

Foxp3+Treg細(xì)胞是受到關(guān)注的另一個(gè)生物標(biāo)志物。2年后，鼻粘膜組織中Foxp3+淋巴細(xì)胞CD25+和CD4+增加，研究者認(rèn)為其升高和SCIT的有效性有關(guān)[8]，變應(yīng)性鼻炎經(jīng)治療后患者Foxp3+淋巴細(xì)胞降低[9]，抗原特異性Th1和Treg可抑制Th2細(xì)胞，而且直接或間接抑制外周炎癥反應(yīng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CD25+和CD4+細(xì)胞直接抑制IgE交聯(lián)后巨細(xì)胞脫顆粒。外周血嗜酸粒細(xì)胞和慢性炎癥性鼻組織可表達(dá)CD40，CD40和CD40L交聯(lián)可增加嗜酸粒細(xì)胞的存活，誘導(dǎo)GM/GSF釋放，而IL-10可抑制嗜酸粒細(xì)胞CD40mRNA表達(dá)[10]。免疫治療降低變應(yīng)性鼻炎的嚴(yán)重程度和氣道局部炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為ENO降低，作者指出免疫治療的作用可能不僅在于誘導(dǎo)Treg細(xì)胞數(shù)量，更在于激活和恢復(fù)Treg細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。免疫治療后，CD203在CD3crth嗜堿粒細(xì)胞比例降低，其與癥狀評(píng)分有關(guān)，而血漿IgE滴度未改變，這一改變可能與嗜堿粒細(xì)胞表面阻斷性抗體上調(diào)部分有關(guān)[12]。

2免疫治療的給藥途徑

免疫治療給藥途徑包括：經(jīng)口、經(jīng)鼻、皮下和舌下法，其中皮下法(subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下法(Sublingual immunotherapy，SLIT)使用廣泛。

2.1皮下免疫治療給藥方法：SCIT給藥常分為常規(guī)治療和維持治療兩個(gè)階段，常規(guī)治療采用濃度遞增的變應(yīng)原進(jìn)行注射，達(dá)到一定時(shí)問(wèn)后予以高濃度變應(yīng)原進(jìn)行維持，整個(gè)過(guò)程大概在2～3年，注射部位多選擇上臂外側(cè)皮下深部。

療效評(píng)價(jià)：SCIT的有效性和遠(yuǎn)期效果明確，根據(jù)Calderon等[13]最近的研究，在涉及2871名志愿者的51個(gè)臨床試驗(yàn)中，有15個(gè)試驗(yàn)表明：SCIT可以有效緩解過(guò)敏癥狀分?jǐn)?shù)，另有13個(gè)試驗(yàn)表明SCIT能有效降低藥物分?jǐn)?shù)。Wilson DR等通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SCIT和SLIT均有效改善變應(yīng)性鼻炎癥狀，兩組方法對(duì)比無(wú)顯著差異[14]。

不良反應(yīng)：SCIT將過(guò)敏原直接注射入皮下組織，因此有可能發(fā)生局部和全身不良反應(yīng)，加入佐劑、預(yù)先使用抗組織胺藥和抗IgE抗體或使用改良疫苗有助于減少不良反應(yīng)和增加療效[15]。Pfaar等觀察到5923次皮下注射后發(fā)生了14次局部反應(yīng)和27次全身反應(yīng)[16]。這些大樣本的觀察證實(shí)免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率低，癥狀一般輕微且具有自限性，嚴(yán)重不良反應(yīng)如多器官衰竭等非常罕見(jiàn)[17]。

2.2舌下免疫治療給藥方法：1987年Scadding等提出了SLIT，目前已經(jīng)在歐洲和美國(guó)獲得廣泛應(yīng)用。常用劑型有滴劑、膠囊和片劑?？山?jīng)舌上或舌下路徑吞咽。臨床觀察表明舌下給藥效果較優(yōu)[18]。

療效評(píng)價(jià)：多項(xiàng)研究指出SLIT安全有效[19，20]。一些大樣本（n=855 n=628 n=278）觀察也發(fā)現(xiàn)SLIT較安慰劑顯著改善癥狀和用藥評(píng)分[21，22]。Radulovic等對(duì)SLIT進(jìn)行的綜述認(rèn)為其可顯著改善癥狀和減少藥物使用[23].一些研究指出SLIT用于兒童變應(yīng)性鼻炎安全有效，TIM1受抑制的程度可用于評(píng)估療效[24]。對(duì)SLIT用于季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的Meta分析發(fā)現(xiàn)較安慰劑減少塵螨誘發(fā)的變應(yīng)性鼻炎的抗過(guò)敏藥和改善癥狀[25]。Di Bona觀察認(rèn)為SLIT可改善癥狀和減少藥物使用，且大劑量可得到更優(yōu)的效果[26]。Devillier則指出變應(yīng)性鼻炎癥狀越重，SLIT的有效率越高[27]。

不良反應(yīng)：SLIT可發(fā)生口癢、喉刺激、眼部發(fā)癢、胃腸道不適等局部反應(yīng)和支氣管哮喘等全身反應(yīng)，Meta分析認(rèn)為SLIT用藥量對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)明顯影響，其安全性優(yōu)于SCIT[28]。然而使用標(biāo)準(zhǔn)化疫苗的SLIT仍有發(fā)生嚴(yán)重全身不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，用于既往有嚴(yán)重支氣管哮喘病史和SLIT過(guò)敏史的患者應(yīng)非常慎重[29]。

3新的治療方案

常規(guī)免疫治療的抗原和給藥途徑有所改良。觀察發(fā)現(xiàn)使用重組DNA技術(shù)開(kāi)發(fā)的抗原特異性疫苗，較標(biāo)準(zhǔn)化抗原改善鼻部癥狀和皮膚敏感度，減少抗組織胺藥物使用。而注射技術(shù)的改變?yōu)槊庖咧委熖峁┝诵碌穆窂?。Senti等將抗原直接注射入淋巴結(jié)，可改善枯草熱患者的臨床癥狀和皮膚針刺反應(yīng)，IgE水平較SCIT低，不良反應(yīng)少，然而這一技術(shù)需要經(jīng)皮超聲引導(dǎo)定位，這一要求在一定程度上限制了其臨床使用

總之，SCIT和SLIT均可安全有效的用于變應(yīng)性鼻炎的治療，其確切機(jī)制有待深入研究和闡明。單一免疫治療難以收到滿意的臨床效果，重組DNA和抗IgE抗體等新技術(shù)的出現(xiàn)為變應(yīng)性鼻炎治療帶來(lái)了新的機(jī)遇。

參考文獻(xiàn):

[1]Durham SR，Yang WH，Pedersen MR，et al.Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets:a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis[J].J Allergy Clin Immunol，2006;117(4):802-809.

[2]Bousquet J，Lockey R，Malling HJ，et al.Allergen immunotherapy:therapeutic vaccines for allergic diseases.A WHO position paper[J].J Allergy Clin Immunol ，1998，102:58-62.

[3]Passalacqua G，Durham SR;Global Allergy and Asthma European Network.Allergic rhinitis and its impact on asthma update:allergen immunotherapy[J].J Allergy Clin Immunol ，2007，119:881-91.

[4]Akdis M，Verhagen J，Taylor A，et al.Immune responsesin healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells[J].J ExpMed ，2004，199:1567-1675.

[5]Jutel M，Akdis M，Budak F，et al.IL-10 and TGF-beta cooperatein the regulatory T cell response to mucosal allergensin normal immunity and specific immunotherapy[J].Eur J Immunol 2003，33:1205-1460.

[6]Bohle B，Kinaciyan T，Gerstmayr M，et al.Sublingual immunotherapy induces IL-10-producing T regulatory cells，allergen-specific T-cell tolerance，and immune deviation[J]..J Allergy Clin Immunol ，2007，120:707-713.

[7]Savolainen J，Jacobsen L，Valovirta E.Sublingual immunotherapy in children modulates allergen-induced in vitro expression of cytokine mRNA in PBMC[J].Allergy， 2006，61:1184-90.

[8]Radulovic S，Jacobson MR，Durham SR，et al.Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+CD25+cells in the nasal mucosa[J].J Allergy Clin Immunol， 2008，121:1467-72.

[9]Coria-Ramìrez E，Vargas-Camaòo ME，Guido-Bayardo RL，et al.Levels of CD4+and Foxp3+Lymphocytes in Patients with Allergic Rhinitis[J].Rev Alerg Mex，2013，60(1):5-10.

[10]Ohkawara Y，Lim KG，Xing Z，et al.CD40 expression by human peripheral blood eosinophils[J].J Clin Invest， 2011，97:1761-1766.

[11]Ciebiada M，Kasztalska K，Gorska-Ciebiada M，et al.ZAP70 expression in regulatory T cells in allergic rhinitis:effect of immunotherapy[J].Clin Exp Allergy，2013，43(7):752-761.

[12]Fujisawa T，Nagao M，Hiraguchi Y，et al.Biomarkers for allergen immunotherapy in cedar pollinosis[J].Allergol Int，2009，58:163-170.

[13]Calderon MA，Alves B，Jacobson M。et a1．Allergeninjection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis[DB]．Cochrane Database of Systematic Reviews(Online)，2007(1)：CD01936．

[14]Wilson DR，Torres-Lima M，Durham S.Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis:systematic review and meta analysis[J].Allergy， 2010，60:4-612.

[15]Klunker S，Saggar LR，Seyfert-Margolis V，et al.Combination treatment with omalizumab and rush immunotherapy for ragweed-induced allergic rhinitis:Inhibition of IgE facilitated allergen binding[J].J Allergy Clin Immunol ，2007，120:688-695.

[16]Pfaar O，Klimek L，Sager A，Brautigam M.Safety of a depigmented，polymerized vaccine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma[J].Am J Rhinol Allergy， 2010;17.

[17]Sana A，Ben Salem C，Ahmed K，et al.Allergen specific immunotherapy induced multi-organ failure[J].Pan Afr Med J，2013，23(14):155.

[18]Lombardi C，Incorvaia C，Braga M，et al.Administration regimens for sublingual immunotherapy to pollen allergens:what do we know[J].Allergy ，2009，64:849-854.

[19]Eifan AO，Calderon MA，Durham SR.Allergen immunotherapy for house dust mite:clinical efficacy and immunological mechanisms in allergic rhinitis and asthma[J].Expert Opin Biol Ther，2013，13(11):1543-1556.

[20]（Durham SR，Yang WH，Pedersen MR，et al.Sublingual immunotherapy with once daily grass allergen tablet:a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis[J].J Allergy Clin Immunol ，2006，117:802-809.

[21 Didier A，Malling HJ，Worm M，et al.Optimal dose，efficacy，and safety of once daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis[J].J Allergy Clin Immunol， 2007，120:1338-1345.

[22]Wahn U，Tabar A，Kuna P，et al.SLIT Study Group:Efficacy and safety of 5-grass pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjunctivitis[J].J Allergy Clin Immunol，2009，123:160-166.

[23]Radulovic S，Wilson D，Calderon M，Durham S.Systematic reviews of sublingual immunotherapy[J].Allergy ，2011，66:740-752.

[24]Lin Z，Zhou L，Luo X，et al.Suppression of TIM-1 predicates clinical efficacy of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis in children[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2013，77(8):1345-1349.

[25]Compalati E，Passalacqua G，Bonini M，et al.The efficacy of sublingual immunotherapy for house dust mites respiratory allergy:results of a GA2LEN meta-analysis[J].Allergy，2009，64:1570-1579.

[26]Di Bona D，Plaia A，Scafidi V，et al.Efficacy of sublingual immunotherapy with grass allergens for seasonal allergic rhinitis:a systematic review and meta-analysis[J].J Allergy Clin Immunol， 2010，126:558-566.

[27]Devillier P，Brehler R，Sastre J，et al.The clinical development of specific immunotherapies:specific methodological issues and clinical interpretation of results[J].Allergy，2010，65(Suppl.92):567-568.

[28]Gidaro GB，Marcucci F，Sensi L，et al.The safety of sublingual swallow immunotherapy:an analysis of published studies[J].Clin Exp Allergy， 2005，35:565-571.

[29]Cochard MM，Eigenmann PA.Sublingual immunotherapy is not always a safe alternative to subcutaneous immunotherapy[J].J Allergy Clin Immunol，2009，124:378-379.

編輯/孫杰