摘要：DM與癌癥都是臨床常見的慢性疾病，隨著生活水平的提高及社會老齡化的到來，DM與癌癥發(fā)病率近幾年有明顯增加的趨勢。DM與惡性腫瘤的關(guān)系一直存在爭論，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步及相關(guān)研究的深入，越來與越多的研究證實DM與惡性腫瘤的發(fā)生，發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，現(xiàn)就有關(guān)研究作一綜述。

關(guān)鍵詞：DM；惡性腫瘤；高血糖；胰島素抵抗；胰島素樣生長因子DM與惡性腫瘤的關(guān)系一直存在爭論，但直到最近10年，才有許多臨床流行病學(xué)、觀察性研究及隊列研究的證據(jù)顯示DM與腫瘤相關(guān)，DM與惡性腫瘤到底有什么相關(guān)關(guān)系，其影響機制及臨床發(fā)病的因素是什么，本文就近幾年有關(guān)DM與腫瘤關(guān)系的研究進展做一綜述。

1流行病學(xué)證據(jù)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)DM患者中惡性腫瘤的發(fā)病率遠高于非DM人群。2010 美國DM學(xué)會( ADA) 和美國癌癥學(xué)會( ACS) 聯(lián)合發(fā)表共識[1]指出，DM( 主要是2型DM) 患者具有更高的罹患子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌的風(fēng)險，而罹患前列腺癌的風(fēng)險較正常人群為低。

2DM和癌癥二者共有的危險因素

DM和腫瘤共有的隱匿性危險因素主要有：性別、年齡、肥胖、運動情況、飲食習(xí)慣、吸煙、酗酒等。

2.1不變的危險因素

2.1.1年齡雖然兒童和青少年處于某些癌癥的發(fā)病高峰，但隨著年齡的增長癌癥發(fā)病率也在上升。在發(fā)達的國家，新診斷的癌癥約有78％的患者發(fā)生在55歲及以上的人；而DM的發(fā)病率也隨著年齡的增大呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢。在中國，從20~30歲的成年人中，DM的發(fā)生率約占2％，在40~50歲的人群中約有10％，而60歲及以上的人群約為20％。

2.1.2性別雖然在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌等具有性別特異性的癌癥上不存在性別差異。但從總體上說來，男性較女性來講更容易發(fā)生癌癥，同時也比女性患DM的可能性高。

2.1.3種族不同的種族在DM和癌癥的年齡標化發(fā)病率上存在很大的差異，造成這些差異的主要原因有：主要高危因素流行率、遺傳因素、醫(yī)療水平，如疾病篩選和報告完整性等差異。

2.2變化的危險因素

2.2.1肥胖和體重的變化直腸癌、絕經(jīng)后的婦女發(fā)生的乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、食道腺癌、膽囊癌、腎癌以及肝癌等癌癥和肥胖、超重之間具有密切的關(guān)系。肥胖同時還加大了如前列腺癌的患者的死亡可能性。

2.2.2飲食習(xí)慣不良飲食習(xí)慣會增加多種癌癥的發(fā)生幾率。減少烹調(diào)過的豬肉、牛肉的食用，多攝取富含單不飽和脂肪的谷類、蔬菜以及水果。少食烹調(diào)過的牛肉、豬肉，多食含有單不飽和脂肪酸的全谷物類及水果蔬菜，可對胰島素敏感性進行有效改善，預(yù)防Ｔ２ＤＭ 的發(fā)生。

2.2.3體育活動參加運動的人群與采取久坐的生活方式的人群相比較，后者發(fā)生結(jié)腸癌的幾率可降低３0%~４０％，女性的乳腺癌的發(fā)生幾率也會降低20％～30％，30～60min/d中等到高強度的運動可使癌癥發(fā)生的幾率有效降低，兩者之間有劑量－效應(yīng)關(guān)系，即隨著運動水平的加強患癌癥的風(fēng)險率就會顯著減少。

3相關(guān)分子生物學(xué)機制

3.1高血糖和癌癥的關(guān)系腫瘤細胞的增殖、分化與營養(yǎng)密不可分，而葡萄糖屬于腫瘤的營養(yǎng)成分中的一種類型，為腫瘤細胞的增殖分化提供了所需能量。高血糖環(huán)境下能量發(fā)生異常代謝，腫瘤細胞中發(fā)生的有氧糖酵解反應(yīng)，為腫瘤成倍數(shù)的生長供能。糖類的有氧酵解是腫瘤細胞獲取能源的最主要的方法，而高血糖的環(huán)境正好為腫瘤細胞提供了能量和條件，對腫瘤生長起到了促進作用。

3.2高胰島素血癥和癌癥的關(guān)系相關(guān)的研究證實，胰島素樣生長因子（IGG-1）以及胰島素的水平較高及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）水平較低和直結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌和絕經(jīng)前乳腺癌都存在密不可分的關(guān)系。

3.3胰島素抵抗與腫瘤外周組織對胰島素作用的敏感性和（或）反應(yīng)性降低則稱為胰島素抵抗（IR），胰島素抵抗可能通過多種機制影響惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。獲得性基因突變使正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┣捌诩毎?，并最終發(fā)展為惡性腫瘤細胞，癌癥則是反映這一細胞逐步惡變的多階段發(fā)展的過程。腫瘤細胞增殖期延長將會使特異基因的突變率增高，腫瘤細胞生長速度加快而存活時間縮短。胰島素和胰島素抵抗，在腫瘤的形成和向惡化階段發(fā)展的過程中起重要作用。

3.4高胰島素血癥也是促使腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一Yam 等于1996年進行了一項研究，研究選擇了非肥胖的罹患結(jié)腸癌、胃癌和乳腺癌的患者，測定其術(shù)前和術(shù)后的空腹胰島素、血糖、膽固醇和三酰甘油在血液中的濃度。對照組為非肥胖的健康人群。對同一器官中的非腫瘤和腫瘤組織中的胰島素進行測定。結(jié)果顯示在手術(shù)前血糖值和胰島素水平均顯著高于對照組，并在術(shù)后下降到正常值左右。其中胃癌病患術(shù)后三酰甘油以及血清膽固醇的水平均下降，結(jié)腸癌病患手術(shù)后膽固醇的水平下降。腫瘤組織中的IGG-1與胰島素水平是對照組的1.9～3.0倍[2]。結(jié)果顯示腫瘤組織中存在高胰島素血癥。

3.5胰島素生長因子與腫瘤IGF-1屬于具有多種生物活性的多肽類生長因子，對腫瘤細胞的分化、增殖和血管的形成等具有促進作用。IGFs屬于腫瘤細胞旁或自分泌的生長因子，與機體的生長發(fā)育有關(guān)，和腫瘤聯(lián)系密切。IGF-1與胰島素具有同源性，其空間結(jié)構(gòu)和胰島素幾乎相同，因此具有跟胰島素相似的活性。但近期研究表明其對組織細胞的分化、增殖衰亡關(guān)系密切，并對腫瘤細胞的生長發(fā)育具有重要作用。

4DM的治療與腫瘤

4.1雙胍類雙胍類二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥物，廣泛適合于2型DMBMI＞25kg/m2的患者及具有胰島素抵抗的患者，為DM一線用藥。近年來多項研究顯示二甲雙胍可能有降低腫瘤發(fā)生率的作用，其機制可能在于降低高胰島素血癥，從而降低腫瘤發(fā)生概率。此外，二甲雙胍可以誘導(dǎo)細胞周期停滯和凋亡，并能降低生長因子信號。

4.2噻唑烷二酮類和腫瘤的關(guān)系近日發(fā)表的一項Meta分析再次證實，在DM2患者之中，噻唑烷二酮類藥物（TZD）特別是吡格列酮對膀胱癌發(fā)生的幾率具有促進作用。與羅格列酮相關(guān)的的兩項RCT證實，羅格列酮和膀胱癌的發(fā)生無關(guān)。TZD藥物用于DM的治療不會讓患者發(fā)生結(jié)腸癌的幾率增加。與羅格列酮相關(guān)的臨床試驗的綜合分析證實羅格列酮無致癌作用。

4.3促胰島素分泌類藥物使腫瘤風(fēng)險上升磺脲類藥物在治療DM2的使用中已經(jīng)有50余年的歷史，此類藥物具有使糖化血紅蛋白水平降低的作用，但會使體重增加，還可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。部分觀察性的研究證實，與雙胍類藥物及其他類型的降糖藥比較，使用磺脲類治療的患者其癌癥的發(fā)生率及死亡率均有所增高。但大多數(shù)此類研究癌癥例數(shù)較少，并不足以檢測出與癌癥具體部位的相關(guān)性。

4.4胰島素類似物與腫瘤胰島素（甘精）與腫瘤：在2011年1月12日，美國食品藥品管理局（FDA）公布的結(jié)果強調(diào)，至今為止尚沒有證據(jù)表明使用來得時會增加DM患者患癌的風(fēng)險。胰島素（甘精）刺激MCF細胞的生長主要是因為其能夠激活有絲分裂原激活蛋白激酶途徑以及IGF-1R，然而機體自身產(chǎn)生的胰島素與其他類型的胰島素類似物的作用主要是能夠?qū)R和蛋白質(zhì)-絲氨酸-蘇氨酸激酶途徑進行激活。

5DM與不同部位腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系

5.1 DM和直腸癌和結(jié)腸癌國內(nèi)有研究提示DM患者直腸癌和結(jié)腸癌發(fā)生幾率也顯著上升(OR 值為1.72); 此類相關(guān)性的產(chǎn)生，可能與大部分的DM患者合并有便秘，增加了腸道上皮細胞與致癌物質(zhì)的接觸時間，有利于腫瘤的形成[3]。其他的研究實驗結(jié)果均證實DM患者發(fā)生直腸癌和結(jié)腸癌的幾率在1.5～3倍。

5.2 DM和胰腺癌胰腺是DM代謝紊亂的關(guān)鍵器官，DM以及糖耐量異常均被認為是胰腺癌的危險因素。有研究者發(fā)現(xiàn)，2型DM的胰腺癌發(fā)病危險性的odds 比為1.82;相對于對照組，DM病程＞10年的患者胰腺癌發(fā)病率明顯升高。2型DM與老年胰腺癌有相關(guān)性，而且是重要的臨床伴發(fā)癥狀。盡管兩者的確切關(guān)系仍缺乏證明，但多數(shù)研究認為，DM既是胰腺癌的臨床表現(xiàn)，又是其危險因素。

5.3 DM與肝癌肝臟是DM代謝紊亂所影響到的關(guān)鍵器官之一，肝臟是胰島素及胰高血糖素滅活的主要場所，健康的肝細胞在生理情況下與其他組織相比就暴露在更高的胰島素濃度中[4]。關(guān)于DM對肝癌存活率和預(yù)后的影響，各項研究結(jié)果存在爭議，DM可能還會影響肝癌患者對非手術(shù)治療的反應(yīng)性，目前相關(guān)研究較少，需更多的研究來進一步揭示其中的關(guān)系和機制。

5.4 DM和前列腺癌目前，發(fā)現(xiàn)的發(fā)生幾率和DM呈現(xiàn)出負相關(guān)性的唯一的一種癌癥為前列腺癌。導(dǎo)致這種關(guān)系的可能因素有：①胰島素、睪酮、瘦素以及IGF等激素發(fā)生變化；②雙胍類藥物或抑制素的使用；③DM患者的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的變化。許多研究發(fā)現(xiàn)，在DM出去，前列腺癌的風(fēng)險與病程呈正相關(guān)，而隨著DM的發(fā)展，病程越長，前列腺癌的風(fēng)險越小[5]；還有研究結(jié)果顯示，使用常規(guī)人胰島素治療的患者與使用口服降糖藥的患者相比，能更明顯減少前列腺癌的風(fēng)險，但其相關(guān)機制有待更多的研究來揭示。

6結(jié)語

綜上所述，以DM2為主的DM與直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、食道腺癌、膽囊癌以及肝癌等癌癥的發(fā)生幾率的上升有密切的關(guān)系，DM的發(fā)生能夠使前列腺癌的發(fā)生幾率下降。DM和癌癥發(fā)生的共同的危險因素有肥胖、年齡、飲食習(xí)慣或生活方式等；而與兩者直接相關(guān)的生物學(xué)發(fā)生機制包含高血糖、高胰島素血癥和炎癥；健康的飲食習(xí)慣、運動以及減肥能夠有效降低DM2和部分癌癥的發(fā)生幾率，所以應(yīng)加強對DM及相關(guān)危險因素的控制及預(yù)防，同時進行DM患者惡性腫瘤的篩查，提高惡性腫瘤早期診斷率，對改善惡性腫瘤的預(yù)后具有積極的意義。

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編輯/哈濤