摘要：目的探討硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的療效和安全性。方法回顧性分析2012年2月~2014年2月我院血液科收治的90例MM患者的臨床資料。按治療方案將患者分為長春新堿、阿霉素聯(lián)合地塞米松治療組（VAD組）和硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療組（VD組），各45例。比較兩組患者的治療效果和不良反應(yīng)。觀測VD組治療前后血清肌酐（Cr）、M蛋白和β2微球蛋白（β2-MG）水平的變化。結(jié)果VD組患者的總反應(yīng)率（ORR）明顯高于VAD組，P<0.05；治療后VD組患者的血清M蛋白、Cr和β2-MG水平均明顯低于VAD組，均P<0.05；治療期間VD組患者的主要不良反應(yīng)為乏力、血液毒性、腹瀉和周圍神經(jīng)病變等，程度較輕，患者多可耐受，對癥處理后可緩解。結(jié)論硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM療效確切，不良反應(yīng)較輕，患者耐受性較好。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；地塞米松；療效；不良反應(yīng)多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床上具有緩解率低、易復(fù)發(fā)和不可治愈等特點(diǎn)。VAD和MPT等傳統(tǒng)化療方案雖然可提高M(jìn)M患者的生活質(zhì)量并延長生存期，但是起效慢，完全緩解率低，對生存期的作用有限。硼替佐米是一種人工合成的蛋白體酶體抑制劑，是一種新型靶向抗腫瘤藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用硼替佐米和聯(lián)合其它化療藥物可有效治療新診、復(fù)發(fā)難治性MM患者，延長其總生存期和無進(jìn)展生存期[1]。作者采用硼替佐米聯(lián)合地塞米（VD方案）治療45例MM患者，并與同期采用長春新堿、阿霉素聯(lián)合地塞米松（VAD方案）相比較，旨在探討VD方案治療MM的療效和安全性，以期為臨床上治療MM提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取自2012年2月～2014年2月我院血液內(nèi)科收治的MM患者90例，其診斷均符合世界衛(wèi)生組織有關(guān)于 MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按治療方案將入選患者分為長春新堿、阿霉素聯(lián)合地塞米松治療組（VAD組）和硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療組（VD組），各45例。VD組：男24例，女21例；年齡39～74（51.2±13.5）歲；Durie-Salmon分期Ⅱ期8例，Ⅲ期37例；ISS分期I期13例，Ⅱ期23例，Ⅲ期9例；診斷分型中IgG型14例，IgD型9例，IgA型12例，輕鏈型8例，不分泌型2例； VAD組：男22例，女23例；35～71（51.6±14.8）歲；Durie-Salmon分期Ⅱ期10例，Ⅲ期35例；ISS分期I期15例，Ⅱ期22例，Ⅲ期8例；診斷分型中IgG型12例，IgD型11例，IgA型10例，輕鏈型9例，不分泌型3例。兩組患者在性別、年齡、Durie-Salmon分期、ISS分期、診斷分型和合并疾病等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P>0.05，具有可比性。

1.2方法VD組患者于第1、4、8、11d給予靜脈滴注硼替佐米1.3 mg／m2，于第1、2、4、5、8、9、11、12d給予靜脈滴注地塞米松 20 mg/d，以21d為1個療程，持續(xù)2個療程；VAD組患者于第1～4d給予靜脈滴注長春新堿0.5 mg、阿霉素10 mg和地塞米松15 mg，以28d為1個療程，持續(xù)2個療程。

1.3觀察指標(biāo)①療效：治療后采用國際骨髓瘤協(xié)作組（IMWG）2006年療效評定標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者進(jìn)行評估，療效包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、最小緩解（MR）、無變化（NC）和病情進(jìn)展（PD）等5個等級，總反應(yīng)率（ORR）=CR率+PR率+MR率；②血清學(xué)指標(biāo)：血清肌酐（Cr）水平采用酶法檢測，M蛋白采用血清蛋白電泳法測定，血清β2-MG水平采用免疫透射比濁法檢測；③不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所發(fā)布的常規(guī)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) 3.0版（NCI-CTCAE）評定兩組患者服藥期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。療效等級資料采用Ridit檢驗(yàn)，性別、Durie-Salmon分期、ISS分期、診斷分型和合并疾病等計(jì)數(shù)資料的組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)，血清Cr、M蛋白和β2-MG水平等計(jì)量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間或組內(nèi)自身比較采用t或t'檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的療效比較，見表1。

2.2兩組患者治療前后血清Cr、M蛋白和β2-MG水平的比較，見表2。

2.3兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況治療期間VD組患者的主要不良反應(yīng)為乏力、血液毒性、腹瀉、周圍神經(jīng)病變和陣發(fā)性房顫，程度較輕，患者多可耐受，對癥處理后基本緩解。其中乏力28（62.2%）例，粒細(xì)胞減少10（22.2%）例，血小板減少15（33.3%）例，感染9（20.0%）例，多以1～2度為主；治療期間VAD組患者的主要不良反應(yīng)為血液毒性、感染、脫發(fā)和嘔吐，其中粒細(xì)胞減少35（77.8%）例，感染27（60.0%）例，多以3～4度為主，脫發(fā)18（40.0%）例，嘔吐9（20.0%）例。VD組患者的粒細(xì)胞減少和感染發(fā)生率明顯低于VAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P<0.01（χ2=27.778，15.000）。

3討論

近年來，隨著對MM病理機(jī)制研究認(rèn)不斷深入、異基因造血干細(xì)胞移植的開展和硼替佐米等新的靶向藥物的出現(xiàn)，MM患者的生存期有了明顯延長。盡管造血干細(xì)胞移植是被公認(rèn)為是目前MM的最佳治療方法，但是其發(fā)病年齡較高和較高移植相關(guān)死亡率限制了其應(yīng)用。因此，深入研究硼替佐米等新的靶向藥物對MM的療效顯得急為迫切，尤其是在不增加毒性的前提下通過聯(lián)合靶向藥物與其它多種化療藥物提高臨床療效一直是探討的焦點(diǎn)[2]。硼替佐米的主要生物學(xué)效應(yīng)是抑制抑制26S蛋白酶體，減少核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）抑制因子（I-κB）活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期停止，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。其與地塞米松具有協(xié)同作用，并可逆轉(zhuǎn)地塞米松、多柔比星等基本化療藥物的耐藥[3]。IFM2005-01研究[4]發(fā)現(xiàn)，硼替佐米聯(lián)合地塞米松組患者的CR／nCR和ORR率分別為14.8％和78.5％，顯著高于長春新堿、阿霉素聯(lián)合地塞米松治療組的6.4％和62.8％，而且長春新堿、阿霉素聯(lián)合地塞米松治療組的無疾病進(jìn)展生存和3年總生存率均明顯增高。賈志強(qiáng)[5]等研究表明，與改良VAD方案相比，硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案起效快，緩解率高，總有效率達(dá)92.3％。本組資料顯示，VD方案的ORR為86.7%，明顯高于VAD方案的62.2%，這與萬軍等[6]的研究結(jié)果相一致，表明VD方案的治療效果明顯優(yōu)于VAD方案，提示硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM療效確切，且明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化療方案，可在短期內(nèi)顯著提高患者的生存質(zhì)量和延長其生存期，繼而使患者受益。其原因主要與硼替佐米和地塞米松具有療效疊加和協(xié)同效應(yīng)，通過選擇性抑制MM細(xì)胞內(nèi)功能異常的26S蛋白酶體拮抗泛素化蛋白質(zhì)降解繼而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。曹志剛等[7]采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松或潑尼松化療方案治療MM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，25例初治患者中治療后，80%的患者的腎功能恢復(fù)正常，僅有2例仍需透析。本組資料顯示，治療后兩組MM患者的M蛋白、血清Cr和β2-MG水平均明顯低于治療前，且VD組患者治療后的M蛋白、血清Cr和β2-MG水平明顯低于VAD組，表明與VAD方案相比，VD方案能明顯降低MM患者的血清蛋白、Cr和β2-MG水平，提示VD方案比VAD方案更能明顯改善患者癥狀和腎功能及降低腫瘤負(fù)荷，繼而改善其預(yù)后。其原因可能與硼替佐米聯(lián)合地塞米松可顯著抑制MM細(xì)胞內(nèi)異?；钴S的蛋白酶體功能有關(guān)。本組資料還顯示，治療期間VD組患者的主要不良反應(yīng)為乏力、血液毒性、腹瀉、周圍神經(jīng)病變，大多程度較輕，患者多可耐受，對癥處理后基本緩解，而VAD組患者的主要不良反應(yīng)為血液毒性、感染、脫發(fā)和嘔吐，兩組間VD組患者的粒細(xì)胞減少和感染發(fā)生率明顯低于VAD組，表明硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM不良反應(yīng)較輕，并發(fā)癥較少，患者可耐受，安全性較高。

綜上所述，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM療效確切，不良反應(yīng)較輕，患者耐受性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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