摘要：腦膠質(zhì)瘤的治療至今仍是一個醫(yī)學難題，標準的手術切除后加放化療都不能取得滿意的療效，對改善惡性腦膠質(zhì)瘤預后，延長患者生存期，改善患者生活質(zhì)量起著越來越重要的作用，特別是以替莫唑胺（temozolomide，TMZ）等新型抗腫瘤藥的發(fā)現(xiàn)，靶向治療、基因治療、間質(zhì)化療等新式化療手段的研究，使得膠質(zhì)瘤的術后化療發(fā)展也較迅速，療效也在不斷得到提高。但是血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）的存在和腫瘤細胞的多藥耐藥（multidrug resistance ，MDR）限制了化療藥物的療效，難以達到殺滅瘤腔殘留腫瘤細胞要求，無法徹底根治。也正因為如此，膠質(zhì)瘤的化療研究才顯得尤為重要，發(fā)展空間巨大，也是現(xiàn)在研究的重點和熱點。

關鍵詞：腦膠質(zhì)瘤；化療1概況

腦膠質(zhì)瘤(Glioma)是神經(jīng)外胚層衍化而來的膠質(zhì)細胞發(fā)生的腫瘤，是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)所有腫瘤的35.26%~60.9%，平均為44.6%[1]。手術是最主要的治療手段。因膠質(zhì)瘤常呈浸潤性生長，且多處于腦部重要結構，手術無法做到真正的徹底全切，基于其易復發(fā)性及侵襲性生長的生物學特性，單純手術治愈率低。放射療法除對髓母細胞瘤敏感外，對其他膠質(zhì)瘤均不佳。Stewat[2]實驗發(fā)現(xiàn)手術后加以放療和化療，明顯延長膠質(zhì)瘤患者的生存期。但由于血-腦屏障的存在，腫瘤的耐藥性以及化療敏感性的個體差異，使得化療藥物的療效很難達到理想的療效，如何提高化療藥物對腦膠質(zhì)瘤的殺傷作用已成為研究的難點和熱點。

2主要常用化療藥物

腦膠質(zhì)瘤的化療藥物種類很多，主要包括：① 亞硝脲類：目前亞硝脲類仍是惡性膠質(zhì)瘤的首選化療藥物，如卡莫司汀(Carmustine，BCNU) 、司莫司?。⊿emustine ，CCNU）、洛莫司汀(Lomustine ，CCNU)等，此類藥與腫瘤細胞DNA起烷化作用，阻止DNA修復，改變DNA和蛋白質(zhì)的結構，作用于細胞增殖期及非增殖細胞。其非離子特性和高脂溶性有助于穿過血腦屏障。② 其他烷劑：如甲基芐肼、TMZ。TMZ:TMZ是一個口服安全有效的咪唑并四嗪類烷化劑抗腫瘤藥，其作用基理是直接作用于合成DNA的底物，使之甲基化，導致DNA單鏈和雙鏈斷裂，使細胞死亡。因為分子小，具有很好的脂溶性，所以它能較好地通過血腦屏障。以TMZ為基礎的聯(lián)合放化療對新診斷膠質(zhì)母細胞瘤比單用放療效果要好，不僅能夠提高患者總生存率、延長無進展生存時間，也能提高2年生存率[3]。由于TMZ的低毒性和給藥方便而受到越來越多的關注。歐洲癌癥治療研究組織已把手術、放療和輔以TMZ作為新診斷的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的標準治療方案，此方案使得患者平均存活率從單獨放療的12.1個月提高到14.6個月，且5年的存活率為9.8%[4]。它是被多中心臨床III期研究證實可延長惡性腦膠質(zhì)瘤患者生存時間的新藥[5]。2005年美國臨床腫瘤學會(American Society of clinical oncology，AS-co)發(fā)表臨床腫瘤研究進展報告，評出腫瘤臨床研究的十一項重大進展，其中包括TMZ治療惡性膠質(zhì)瘤有效[6]。③挽救性藥物：如鉑類、伊立替康。順鉑是細胞周期非特異性的廣譜抗腫瘤藥物，在臨床上多用于如卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌等實體瘤的治療，并且均能顯示療效。但是，由于血腦屏障的作用，順鉑對于膠質(zhì)瘤的化療效果甚微。相對于順鉑，卡鉑的腎毒性和神經(jīng)毒性均有所減輕，臨床使用更為安全。④植物藥類：如拓撲替康、紫杉醇類等化療療效尚有爭議。⑤其它一些常用化療藥：雌二醇氮芥與放療結合有較好療效，Bergenheim的研究則顯示，給予腦膠質(zhì)母細胞瘤細胞放射治療(2Gｙ×30次)并同時使用雌二醇氮芥，可以提高對瘤細胞2~3到5~10指數(shù)倍的殺傷力。替尼泊甙(Teniposide ，VM-26)是目前治療膠質(zhì)瘤的一線藥物，系表鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓撲異構酶，導致雙鏈或單鏈破壞，使細胞阻滯于晚S期或早G2。此外在間質(zhì)化療中莫萬彬等[7]所使用的鹽酸多柔比星（Doxorubicin，ADM）通過回顧性分析有一定療效，因為ADM是非周期性抗腫瘤藥，有很強的殺腫瘤能力，它能導致腫瘤DNA鏈裂變及雙鏈橫折。藥代動力學表明瘤內(nèi)多柔比星濃度比靜脈給藥高8~38倍，藥物穿透能力達3cm[8]。

3膠質(zhì)瘤化療的難點

要提高膠質(zhì)瘤化療的效果就必須解決兩大難題，①如何讓藥物透過血腦屏障；②腫瘤細胞的多藥耐藥。

血腦屏障（BBB）：指腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）進入神經(jīng)系統(tǒng)，從而維持腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，比如化療藥物的選擇，應選擇能透過BBB的化療藥物；化療方式的選擇，盡量選擇那些能繞過BBB的化療藥物；想辦法打開BBB，但目前打開BBB的方法都沒有得到廣泛認可，用得最多的是甘露醇，但此法同時也增加了正常腦組織暴露于化療藥物的機會，現(xiàn)已很少用。

多藥耐藥（MDR）：MDR廣泛存在于腫瘤細胞以及一些細菌中，是指對所應用的一種藥物耐藥，同時對另外一些與之化學結構，作用機制完全不同的化療藥物交叉耐藥。惡性膠質(zhì)瘤化療失敗的主要原因之一是腫瘤對化學藥物產(chǎn)生MDR。如何避開多藥耐藥就是擺在膠質(zhì)瘤化療面前的一大難題了，藥物逆轉(zhuǎn)是針對MDR的主要方法，可以逆轉(zhuǎn)MDR的藥物有：鈣拮抗劑（異搏定）、降鈣素抑制劑（吩噻嗪）、免疫抑制劑（環(huán)胞霉素A）等，其中鈣拮抗劑應用最多。合理組合的聯(lián)合化療可使藥物之間優(yōu)勢互補，用不同的殺瘤機制最大程度地殺滅殘余瘤細胞。體外藥敏實驗可以有效篩選出敏感率最高的藥物以為患者制定最適合的個性化治療方案。當然以后從細胞分子水平也可以剔除多藥耐藥基因。這些就需要我們所有的醫(yī)務工作者付出更多艱辛的努力去克服。

4主要化療方式

4.1聯(lián)合化療無論是體外藥敏實驗的結果還是臨床療效觀察都證實聯(lián)合化療較單一藥物化療效果明顯。這是由于不同的化療藥物，其殺瘤機制不同，作用于腫瘤的細胞生長周期和作用靶點不同，致使聯(lián)合化療被廣泛使用及深入研究。但膠質(zhì)瘤聯(lián)合化療方案的制定，不是簡單地將兩種藥物組合，而是要考慮腫瘤細胞自身的生長特點，化療藥物的生化靶點，多藥耐藥和交叉耐藥。以下為幾種最常用的的化療方案，①PVC (PCB、CCNU、VCR)方案，此方案也是應用得較多較廣的方案。Brandes等人應用PVC方案對58例多形膠質(zhì)母細胞瘤進行了臨床觀察，結果顯示顯著提高了BCNU對多形膠質(zhì)母細胞瘤的化療效果[9]。②TV（Taxol、Vm-26）方案。③MV（CCNU、VM-26）方案。此種聯(lián)合化療方法臨床觀察尚不充分，但體外藥敏試驗的方法測定VM-26和BCNU聯(lián)合用藥能提高膠質(zhì)瘤對藥物的敏感性。還有其它自行組合，如近年來在間質(zhì)化療中應用的AVM方案（ADM、Vm-26、me-CCNU），具體方法是往Ommaya泵里注射ADM，靜脈滴注Vm-26，口服me-CCNU。通過臨床觀察此法治療效果顯著提高，操作簡便，副作用小，患者容易接受，值得普遍推廣及更深入研究。

4.2局部化療在腦膠質(zhì)瘤的化療中，有一個很大的問題要解決，就是血腦屏障的存在，其阻斷大部分從血液進入神經(jīng)系統(tǒng)的化療藥物，這就使得瘤膠很難達到有效的藥物濃度而影響化療效果，這也是通過靜脈注射方式化療的一個弊端。除了通過藥敏實驗等方法來選擇化療藥物，還得探索創(chuàng)新更高效的化療方式，如近年來通過安裝ommaya泵而進行的間質(zhì)化療便是其中一個很有效的方法。其主要優(yōu)點是不用透過血腦屏障而直達瘤腔，副作用小，局部藥物濃度高，操作簡便。通過方立仁、莫萬彬[10]對桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院92例符合由ommaya 泵注藥間質(zhì)化療資料條件的患者回顧性研究分析得出，此方法也存在著一些爭議問題，比如明膠海綿降解過程中釋放藥物濃度不容易控制，且術中用藥有造成瘤腔周圍局部水腫的風險，而Ommaya泵的藥物釋放速度并不能體外控制等。雖然ADM控緩釋局部化療在腦膠質(zhì)瘤術后治療中也存在一些問題，但在提高手術治愈率和患者生存率上有了重大提高。而劉金龍等應用浸泡替尼泊甙（Vm-26）的明膠海綿貼敷創(chuàng)面作單次的間質(zhì)化療，然后進行臨床追蹤觀察，也取得了良好的效果[11]。以上兩種方法具有局部化療藥物濃度高，與腫瘤接觸時間久，無需考慮藥物水溶性還是脂溶性，不受BBB影響及全身不良反應小等優(yōu)點，應用此法，無論是在給藥途徑、藥物用量、種類以及藥物副作用都可大大降低，也更容易被患者所接受 [12]。另該法所用之藥物只位于術灶局部，不進入血液循環(huán)，不對骨髓等造血系統(tǒng)有影響，且不需要通過血腦屏障，故臨床應用較廣。

4.3經(jīng)導管化療早在1973年，Garfield等[13]就曾通過導管將氨甲蝶呤注入瘤內(nèi)取得較好效果。這種方法雖具有簡便低廉等優(yōu)點，但易于引發(fā)顱內(nèi)感染，不能控制給藥的恒定濃度，且部分患者亦難以接受，現(xiàn)臨床上已很少使用。

4.4動脈內(nèi)化療動脈內(nèi)化療從1952年French[14]應用頸動脈穿刺灌注氮芥治療腦腫瘤開始，經(jīng)過大半個世紀的發(fā)展，無論是化療藥物的推陳出新，還是給藥技術的改變，都沒有取得比其它給藥方式更好的治療效果，加上操作復雜、治療費用高、患者難以接受、眼毒性及神經(jīng)毒性等并發(fā)癥都無法很好得到解決，所以現(xiàn)在臨床上已很少使用。

5 分子靶向治療

近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展和從細胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對腦膠質(zhì)瘤發(fā)病機制的進一步認識，開始了針對細胞受體、關鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療，稱之為“靶向治療” [15]?！鞍邢蛑委煛陛^傳統(tǒng)化療方式具有毒性損傷小，對腫瘤選擇性強，陪化率低等優(yōu)勢。其應用價值以及前景已經(jīng)明顯體現(xiàn) “靶向治療”藥物主要包括單克隆抗體如赫賽汀(曲妥珠單抗)、小分子化合物如格列衛(wèi)(伊馬替尼)等。如何將細胞毒性藥物與小分子靶向藥物聯(lián)合用藥的療效最大化是未來一段時間里惡性膠質(zhì)瘤化療最為關注的重點[16]。目前，許多臨床二期實驗已經(jīng)在進行，目的是探索如何將多種分子靶向藥物與放化療聯(lián)合應用以克服腫瘤對單個分子靶向藥物的耐藥[17]。

6基因治療

1992年，Oldfield首次采用基因治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者并取得一定療效后得到眾多學者的認同和參與，并在全球得以深入開展。目前已有許許多基因被用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤，展現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤基因治療的廣闊前景。此外免疫療法也可能成為未來惡性膠質(zhì)瘤化療研究方向。

7問題與展望

目前，由于血腦屏障的存在和腫瘤細胞的耐藥性，使得傳統(tǒng)的化療藥物的應用并不能使腦膠質(zhì)瘤患者的病情得到十分明顯的改善，新的化療藥物TMZ比以往藥物毒性低，但只能使患者生存期得到有限度的延長，膠質(zhì)瘤的治療仍是現(xiàn)代神經(jīng)腫瘤學面臨的難題。隨著新的膠質(zhì)瘤化療藥物研究的不斷深入，高選擇性、高效、低毒的膠質(zhì)瘤化療藥物的出現(xiàn)，分子靶向藥物的問世，支持療法的改進以及間質(zhì)化療的成熟，腦膠質(zhì)瘤的化療療效必將有光明的前景。

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