肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinomaHCC）是世界上第三大癌癥相關(guān)死亡的腫瘤。HCC在亞太地區(qū)及非洲廣泛流行，在西方國家也呈上升趨勢(shì)[1]。HCC傳統(tǒng)治療首選手術(shù)，但臨床上HCC患者多數(shù)有肝炎或肝硬化的病史，臨床有約80%的患者因各種原因不能手術(shù)。且多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，HCC對(duì)放化療不敏感，治療副反應(yīng)重，近年來，隨著分子生物學(xué)的逐步進(jìn)展，分子靶向藥物不斷應(yīng)用于臨床，HCC的治療也有了較大的改善。肝癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜， 其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)， 其中存在著多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)[2]，多靶點(diǎn)多激酶抑制劑是近年來研究熱點(diǎn)，現(xiàn)將有關(guān)研究綜述如下。

1索拉非尼

索拉非尼（sorafenib，商品名Nexavar，多吉美），是德國拜爾公司研發(fā)的小分子化合物，在篩選Raf激酶抑制劑時(shí)被發(fā)現(xiàn)，Raf激酶位于生長因子受體級(jí)聯(lián)下游，是絲裂原活化蛋白激酶通路的重要分子，索拉非尼不僅對(duì)野生型c-Raf呈現(xiàn)強(qiáng)大的抑制作用，而且對(duì)b-RafV600E和其它參與血管和細(xì)胞生長的受體酪氨酸激酶也有強(qiáng)大的抑制作用，例如血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2），VEGFR-3，血小板源生長因子受體（PDGFR），F(xiàn)ms-相關(guān)酪氨酸激酶-3，和c-kit[3]。

非對(duì)照的多中心的II期臨床試驗(yàn)對(duì)索拉非尼治療進(jìn)展期肝細(xì)胞癌僅做了簡(jiǎn)單的討論，設(shè)計(jì)良好的SHARP試驗(yàn)是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究（索拉非尼治療肝細(xì)胞癌的隨機(jī)評(píng)估草案），選擇標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)病理證實(shí)的進(jìn)展期肝細(xì)胞癌，至少有一處可測(cè)量未經(jīng)處理的病灶，ECOG評(píng)分0~2分，肝功能Child-Pugh A級(jí)，未經(jīng)過前期系統(tǒng)治療，902例患者中篩選出602例被隨機(jī)分配到索拉非尼400mg 2次/d口服組（n=299）或安慰機(jī)組（n=303），在中期分析中，索拉非尼組中位總生存（OS）10.7個(gè)月，安慰劑組OS 7.9個(gè)月，顯示44%的提升（危險(xiǎn)比：0.69，P值=0.0006），索拉非尼組進(jìn)展時(shí)間（TTP）5.5個(gè)月，安慰劑組2.8個(gè)月，顯示73%的延長（危險(xiǎn)比：0.587，P值=0.000007）[4]。在SHARP試驗(yàn)中，索拉非尼2次/d口服治療進(jìn)展期HCC一般耐受性良好，不良事件可控制[5]。最常見的藥物相關(guān)性不良事件（所有級(jí)別）是腹瀉，手足皮膚反應(yīng)，厭食，惡心，脫發(fā)，體重減輕，腹痛，嘔吐和出血。索拉非尼組藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件占13%，安慰劑組占9%。索拉非尼組無4級(jí)藥物相關(guān)不良事件，安慰劑組4級(jí)藥物相關(guān)出血＜1%[5]。

Tao Zhang的META分析了2000年~2008年對(duì)比索拉非尼/聯(lián)合化療與安慰劑/聯(lián)合化療治療進(jìn)展期HCC的3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果的檢驗(yàn)均為雙側(cè)，924例患者被分析，索拉非尼為基礎(chǔ)化療組延長了79%的TPP（危險(xiǎn)比=0.58，95%CI=0.49-0.69，P＜0.001），OS延長37.3%（危險(xiǎn)比=0.66，95%CI=0.55-0.78，P＜0.001），盡管索拉非尼聯(lián)合化療組顯著增加了手足綜合癥和腹瀉的頻率，但是其他毒性事件無顯著差異，這項(xiàng)META分析提出索拉非尼為基礎(chǔ)化療組TPP和OS優(yōu)于安慰劑為基礎(chǔ)化療組，無嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加[6]。Ai Shen的META分析包括了Pubmed， Embase，和 Cochrane圖書館資料庫的5個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共1462例不可切除HCC的患者，提出索拉非尼相對(duì)于安慰劑提高了疾病控制率（相對(duì)危險(xiǎn)，1.85；95%CI，1.55，2.20；P＜0.001）降低了腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)比，0.61；95%CI，0.51，0.73；P＜0.001），降低了致死率（危險(xiǎn)比，0.71；95%CI，0.56，0.89；P＜0.001）。亞組分析表明索拉非尼為基礎(chǔ)的治療不論病因、PS評(píng)分、巴塞羅那臨床肝癌分期、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、甲胎蛋白水平均是有效的，除了亞組中有前期局部治療的，索拉非尼相對(duì)于安慰劑有更高的不良反應(yīng)，包括3~4級(jí)的手足皮膚反應(yīng)，皮疹或脫屑，腹瀉和高血壓，這些不良反應(yīng)經(jīng)過治療后可減輕[7]。

索拉非尼經(jīng)過較多臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性及可耐受的不良反應(yīng)，但有學(xué)者近期回顧報(bào)道了[8]220例2007年1月~2012年4月可測(cè)量的進(jìn)展期HCC，先前沒有接受系統(tǒng)治療，這些患者中78例接受索拉非尼治療，另外14例接受4w方案的阿霉素、順鉑和卡培他濱方案化療，作為歷史對(duì)照組比較，在組間基線特征相似，索拉非尼組中位OS 7.2個(gè)月（95%CI，5.6-8.8），化療組中位OS 11.2個(gè)月（95%CI，8.1-14.2）（P=0.10），中位無進(jìn)展生存（PFS）索拉非尼組3.2個(gè)月（95%CI，2.2-4.3），化療組5.9個(gè)月（95%CI，3.6-8.2）(P=0.07)，最常見的不良反應(yīng)在兩組中是肝功能損害和中性粒細(xì)胞減少。結(jié)論示雖然一個(gè)直接的頭對(duì)頭對(duì)照未能做出，但是一些患者呈現(xiàn)了對(duì)系統(tǒng)化療較好的治療反應(yīng)，更進(jìn)一步的評(píng)估是有必要的，來研究化療在不能耐受索拉非尼和難治性HCC中所起的作用。

2舒尼替尼

舒尼替尼(sunitinib) 是一種高選擇性多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制VEGFR－1 /2 /3、PDGFR－α/β、C－KIT、FLT3和RET 激酶等多種信號(hào)通路，具有廣譜的抗腫瘤活性[9]。舒尼替尼被批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌（RCC）和伊馬替尼耐藥或不耐受的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）[10-11]。舒尼替尼在臨床開發(fā)中治療幾種固體腫瘤，包括肺癌，結(jié)直腸癌和HCC。在臨床前研究中，舒尼替尼抑制血管生成中內(nèi)皮細(xì)胞增殖和管樣結(jié)構(gòu)的生成[12]，而且它抑制VEGF-和PDGF-誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞生長[13]。另外，舒尼替尼也有通過抑制腫瘤細(xì)胞線性表達(dá)它的一些靶點(diǎn)的直接抗腫瘤活性。

一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)觀察了歐洲和亞洲人群，舒尼替尼顯示出抗腫瘤活性。37例不可切除的先前未經(jīng)系統(tǒng)治療HCC患者，接受口服舒尼替尼50mg/d 4w，休息2w方案，疾病控制率37.8%，13例患者保持穩(wěn)定（SD）＞3個(gè)月，8例患者保持SD＞6個(gè)月，1例患者被確認(rèn)為PR，中位TTP 4.8個(gè)月，中位OS 10.1個(gè)月[14]。III期臨床試驗(yàn)對(duì)比舒尼替尼與索拉非尼治療進(jìn)展期HCC安全性和有效性正在進(jìn)行中。

3貝伐珠單抗

貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種抗VEGF重組人源化單克隆抗體，可識(shí)別和中和所有的VEGF亞型，阻止VEGF與相應(yīng)受體結(jié)合，進(jìn)而阻止腫瘤新生血管生成。腫瘤血管存在VEGF受體增加，通透性增高，VEGF依賴性，因此血管生成抑制劑優(yōu)先作用于腫瘤血管。

II期臨床研究顯示貝伐單抗治療進(jìn)展期HCC呈現(xiàn)輕到中度活性，這與10%~20%的放療反應(yīng)率相關(guān)[15]。另一項(xiàng)II期臨床研究中，吉西他濱與奧沙利鉑(即GEMOX方案)聯(lián)合貝伐單抗的方案治療進(jìn)展期HCC[16]顯示:33例入組的HCC患者中可評(píng)價(jià)療效30例，其中24例呈現(xiàn)出不同程度的療效(80%)，AFP下降50%以上者12例(40%)，中位總生存時(shí)間9.6個(gè)月，提示化療聯(lián)合貝伐單抗對(duì)進(jìn)展期HCC有一定療效。但是，貝伐單抗在肝硬化患者中有潛在嚴(yán)重出血的并發(fā)癥，率達(dá)11%[15]?？偟膩碚f，在臨床中推廣貝伐單抗治療進(jìn)展期HCC之前，總臨床獲益的確認(rèn)仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

針對(duì)肝癌的分子靶向治療正在不斷研究進(jìn)展中，Brivanib(BMS一582664)，拉帕替尼，西地尼布，SU5416，埃羅替尼，ABT-869等新開發(fā)的藥物均在不同階段的臨床試驗(yàn)當(dāng)中，相信隨著研究的逐步開展，肝癌治療有望發(fā)生較大突破。

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編輯/哈濤