摘要：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑作為新型降糖藥物，針對(duì)Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制效果明顯，其通過(guò)延長(zhǎng)抑制DPP-4活性作用時(shí)間及促進(jìn)肝臟分泌胰島素可有效降低患者的血糖水平。根據(jù)DPP-4抑制劑藥物的不同藥理活性、藥動(dòng)學(xué)及構(gòu)效關(guān)系等情況，分析降糖藥物的使用及研究進(jìn)展，改善糖尿病患者的臨床治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：二肽基肽酶-4抑制劑；糖尿??；二肽基肽酶-4

糖尿病患者多出現(xiàn)各種胰島素分泌失調(diào)及血糖不斷升高的情況，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及治療效果等，其中以Ⅱ型糖尿病最為顯著[1]?；颊咴谂R床藥物治療過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況，如低血糖、β-細(xì)胞功能損傷及體質(zhì)量增加等，不僅影響藥物治療的效果，而且可能會(huì)對(duì)患者的機(jī)體產(chǎn)生一定的傷害。本研究中針對(duì)二肽基肽酶-4抑制劑的藥效特點(diǎn)及差異予以綜述，分析新型降糖藥物的臨床使用價(jià)值。

1 DPP-4成為Ⅱ型糖尿病治療的最新靶點(diǎn)

DPP-4主要由表達(dá)于腸道、腎臟、肺部及肝臟的各處細(xì)胞膜、上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞中的766個(gè)氨基酸構(gòu)成，且其存在于內(nèi)部機(jī)體中的底物只有內(nèi)源性胰高血糖素樣肽（GLP-1）及葡萄糖依賴性胰島素兩類。在完成進(jìn)食過(guò)程后，兩類激素的分泌物會(huì)隨之增加，促進(jìn)胰島素分泌以維持機(jī)體血糖平衡。且此類激素可直接刺激β細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化及存活，改善胰島素原基因的翻譯與轉(zhuǎn)錄，并補(bǔ)充其細(xì)胞內(nèi)的胰島素含量。研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)DPP-4可有效抑制內(nèi)源性腸促胰島激素完成降解過(guò)程，并延長(zhǎng)作用時(shí)間，因此可將其作為治療糖尿病的新方法[2]。

2 DPP-4抑制劑的不同化學(xué)性質(zhì)

經(jīng)調(diào)查臨床實(shí)際應(yīng)用的DPP-4抑制劑主要為沙格列汀、西格列汀、維格列汀及阿格列汀等，此類藥物雖然在作用機(jī)制等表現(xiàn)上相同，但是各種藥物的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出明顯差異。阿格列汀、西格列汀等藥物與氨基酸殘基共同發(fā)揮作用，而沙格列汀及維格列汀是通過(guò)對(duì)DPP-4產(chǎn)生抑制作用后呈現(xiàn)出雙相過(guò)程，由于后者形成可逆復(fù)合物，在藥物完全清除狀態(tài)下仍保持抑制作用，因此在臨床應(yīng)用過(guò)程中表現(xiàn)出對(duì)DPP-4抑制作用更為持久有效。

3 DPP-4抑制的相關(guān)藥效學(xué)

臨床研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑在使用過(guò)程中具有相對(duì)的選擇性，即可有效避免或減少臨床不良反應(yīng)發(fā)生情況。研究資料顯示，DPP-4抑制劑的治療劑量對(duì)血漿DPP-4酶產(chǎn)生抑制作用，并使GLP-1水平升高，因此在臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中只需要采用每日一次的用藥方案（維格列汀除外）。

西格列汀的使用劑量與抑制作用呈現(xiàn)正相關(guān)形態(tài)，具體表現(xiàn)為Ⅱ型糖尿病患者在服用不同劑量的西格列?。ò参縿?、25mg、200mg）于24h內(nèi)表現(xiàn)出的血漿DPP-4酶活性均呈現(xiàn)不同程度的抑制，其抑制率分別為2.1%、68.1%及91.4%，表明其抑制作用具有劑量依賴性，可通過(guò)調(diào)整劑量達(dá)到預(yù)期效果。

針對(duì)維格列汀的使用劑量與抑制效果的研究結(jié)果顯示，口服量在50mg以上的患者，其抑制作用可維持8.5h；口服量在100mg以上的患者，其抑制作用可維持12.5h，而在經(jīng)過(guò)24h后其藥效維持僅為70%。通過(guò)研究資料表明應(yīng)用維格他汀治療的患者的每日需服藥2次，且用藥100mg/次，才可使藥效發(fā)揮情況改善，提高腸促胰島素的水平并明顯降低機(jī)體內(nèi)部血糖含量。

臨床使用沙格列汀治療Ⅱ型糖尿病患者過(guò)程中，使用不同藥物劑量并對(duì)患者的血漿DPP-4活性水平進(jìn)行研究調(diào)查。結(jié)果顯示患者使用2.5mg在24h內(nèi)可有效抑制50%，而使用400mg的患者在24h內(nèi)抑制79%；同時(shí)結(jié)果中還提示患者在使用藥物日劑量≥150mg時(shí)的抑制作用最明顯?；颊咴诨钚砸种谱饔蔑@效后，用餐后的血漿GLP-1水平明顯高出安慰劑，且數(shù)據(jù)顯示可高達(dá)1.5～3倍。

阿格列汀的使用劑量也直接抑制血漿DPP-4的活性，其中對(duì)患者使用0.3、1及3mg/kg阿格列汀，2h后分析其抑制作用后發(fā)現(xiàn)其可達(dá)到91%～100%，而24h內(nèi)降至20%～66%，但是其血漿GLP-1水平可有效提高2～3倍。Ⅱ型糖尿病患者口服阿格列汀連續(xù)治療14d，藥物劑量分別使用25mg、100mg及400mg，觀察患者24h和72h的活性減低率分別為81.8%～96.7%和66.3%～81.6%，說(shuō)明藥效的發(fā)揮會(huì)隨著時(shí)間的增長(zhǎng)而降低。

4 DPP-4抑制劑的臨床試驗(yàn)

4.1糖化血紅蛋白 DPP-4抑制劑可有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，即單用100mg·d-1西格列汀時(shí)HbA1c下降幅度為0.44%，而與噻唑二烷酮、磺脲類藥物及二甲雙胍聯(lián)合使用可使下降幅度增至0.7%；單用50mg維格列?。?次/d）、5mg沙格列汀、25mg/d阿格列汀使HbA1c下降的水平分別為1%、0.9%及0.22%左右。而在臨床研究實(shí)驗(yàn)中多采用聯(lián)合用藥方案，主要藥物為噻唑二烷酮、磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素，結(jié)果顯示HbA1c的水平下降幅度變?yōu)?.8%、1.2%及0.9%，研究結(jié)果提示是否聯(lián)合用藥控制HbA1c，需根據(jù)患者實(shí)際情況及藥物的種類決定。

4.2血糖 國(guó)際研究項(xiàng)目及相關(guān)用藥指南中明確指出DPP-4抑制劑不僅可有效控制HbA1c水平，還可有效降低患者空腹（FPG）及餐后血糖（PPG）。其中以維格列汀、西格列汀及沙格列汀的相關(guān)文獻(xiàn)研究報(bào)道為主，而阿格列汀的研究結(jié)果尚未明確。因此，有效改善腸促胰島激素對(duì)胰島素分泌的依賴性可減少PPG的相關(guān)性波動(dòng)，通過(guò)減低肝糖原的分解力以降低FPG水平。

4.3外周葡萄糖利用與α（β）-細(xì)胞功能 相關(guān)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了維格列汀、西格列汀及沙格列汀能夠有效改善β細(xì)胞功能，但是阿格列汀在使用過(guò)程中顯示具有降糖作用，并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)β細(xì)胞功能的影響。針對(duì)α細(xì)胞的改善功能試驗(yàn)中顯示，DPP-4可強(qiáng)化其對(duì)葡萄糖的敏感性，即患者在α細(xì)胞受損后顯示的胰高血糖素分泌不足的情況，可通過(guò)相關(guān)抑制劑類藥物改善。維格列汀、西格列汀及沙格列汀可提高腸促胰島激素水平，降低患者餐后胰高血糖素水平。

5 DPP-4抑制劑其他相關(guān)作用

相關(guān)研究中顯示維格列汀及西格列汀在使用過(guò)程中，可通過(guò)單用或聯(lián)合二甲雙胍使用，其表現(xiàn)出來(lái)的治療效果均對(duì)患者的體質(zhì)量影響較小，即患者在使用藥物治療過(guò)程中，提質(zhì)量增加情況均小于1kg。

Ⅱ型糖尿病患者若出現(xiàn)血脂變化異常情況時(shí)，會(huì)相應(yīng)增加患者出現(xiàn)心血管疾病突發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此有效控制血脂對(duì)患者治療效果有一定的影響。臨床各類研究結(jié)果顯示西格列汀對(duì)血脂有較小或無(wú)顯著影響等，這種改變從不同因素分析均有利弊。而維格列汀在臨床使用過(guò)程中對(duì)血脂情況的改善較為明顯，即明顯降低體內(nèi)總膽固醇、甘油三酯及LDL-C，升高HDL-C，具體表現(xiàn)為連續(xù)口服維格列汀4w，50mg/次，2次/d，可使高脂患者餐后8h的甘油三酯水平有效降低85%。

高血壓作為心肌梗死、中風(fēng)、慢性腎病及心衰等疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，成為臨床治療Ⅱ型糖尿病患者的重要指標(biāo)及改善依據(jù)，而DPP-4抑制劑在臨床報(bào)道中并未有詳細(xì)說(shuō)明。臨床中實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)西格列汀可降低2～3mmHg收縮壓；服用50mg維格列?。╞id）可有效改善心臟收縮壓和舒張壓情況。

綜上所述，臨床在使用藥物治療疾病過(guò)程中較為重視其使用過(guò)程中的安全性指標(biāo)情況，而相關(guān)研究資料證實(shí)DPP-4抑制劑在使用過(guò)程的安全性及耐藥性均有較好表現(xiàn)，即患者在用藥過(guò)程中表現(xiàn)出的不良事件發(fā)生率及損傷情況均較少。

參考文獻(xiàn)：

[1]孟祥國(guó).二肽基肽酶-4抑制劑研究進(jìn)展[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2013，40（5）：530-540.

[2]葉海燕.二肽基肽酶Ⅳ抑制劑降糖外的靶器官效應(yīng)研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2014，11（1）：179-182.

編輯/王敏