摘要：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的疾病，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，病理特征為氣道慢性炎癥，嚴(yán)重影響著患者的勞動能力和生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素治療AECOPD可以減輕癥狀，加快肺功能恢復(fù)，縮短住院時間并降低治療失敗率等。吸入糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的局部抗炎作用和較小的全身副作用。短期較大劑量霧化吸入較小劑量更能改善患者臨床癥狀、血氣分析、肺功能。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺?。晃胩瞧べ|(zhì)激素；布地奈德

1 慢性阻塞性肺病的發(fā)病機(jī)制研究情況

慢性阻塞性肺病是一種常見的慢性病，是一種可預(yù)防和可治療的疾病狀態(tài)，其特征是持續(xù)存在的氣流受限，并呈進(jìn)行性發(fā)展，部分有可逆性，可伴有氣道高反應(yīng)性[1]。這種氣流受限與有害顆粒或氣體，特別是吸煙所致肺組織異常炎癥反應(yīng)相關(guān)，直接原因則是小氣道和肺組織實質(zhì)破壞共同引起。COPD目前居全球死亡原因的第4位。我國的流行病學(xué)調(diào)查表明，40歲以上人群COPD患病率為8.2%，患病率之高十分驚人。

COPD的病理特征是慢性呼吸道炎癥[2]，是一種慢性炎癥過程，多種炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與了COPD的形成。主要包括中性粒細(xì)胞（PMN）、巨噬細(xì)胞（AM）及T淋巴細(xì)胞、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白三烯B4（LTB4）。COPD的各種危險因素都可產(chǎn)生類似的炎癥過程，從而導(dǎo)致COPD的發(fā)生。激活的炎癥細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，包括白三烯B4（LTB4）、白細(xì)胞介素8（1L-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和其他介質(zhì)，導(dǎo)致肺內(nèi)氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等，從而破壞肺的結(jié)構(gòu)和促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[3]。巨噬細(xì)胞能直接被煙草提取物等激活從而釋放炎癥調(diào)節(jié)因子及組織蛋白酶等，提高炎癥蛋白的表達(dá)，從而激活各種炎癥和免疫細(xì)胞。COPD患者痰及BALF中的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯升高，并與疾病嚴(yán)重性相關(guān)[4]，中性粒細(xì)胞在COPD患者的痰液和BAL液體中數(shù)量增多，激活后可以釋放多種絲氨酸蛋白酶類造成肺泡的損傷，并可刺激產(chǎn)生大量粘液。淋巴細(xì)胞以CD8+T淋巴細(xì)胞為主，通過釋放穿孔素、粒酶B、TNF-α可引起肺泡上皮細(xì)胞的溶解和凋亡。除此之外，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（如膽堿能神經(jīng)受體分布異常）等也在COPD發(fā)病中起重要作用。COPD的病理改變不但在遠(yuǎn)近端氣道，還包括肺實質(zhì)和肺血管，同時也給全身帶來明顯的不良后果，常常對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生極大干擾。

2 糖皮質(zhì)激素的藥理作用研究情況

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質(zhì)醇，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用。藥理作用：⑴抗炎作用：GCS有快速、強(qiáng)大而非特異性的抗炎作用。對各種炎癥均有效。在炎癥初期，GCS抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕滲出和水腫，又抑制白細(xì)胞的浸潤和吞噬，而減輕炎癥癥狀。在炎癥后期，抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織的生成，而減輕疤痕和粘連等炎癥后遺癥。⑵免疫抑制作用：GCS抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的破壞和解體，促其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量。小劑量時主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量時抑制漿細(xì)胞和抗體生成而抑制體液免疫功能。⑶抗休克作用：①抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)及組織損傷②穩(wěn)定溶酶體膜③抗毒作用，GCS本身為應(yīng)激激素，可大大提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受能力，而保護(hù)機(jī)體渡過危險期而贏得搶救時間④解熱作用⑤降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善休克。⑷其它作用：①刺激骨髓造血功能；②興奮神經(jīng)系統(tǒng)；③消化系統(tǒng)：GCS促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可誘發(fā)或加重潰瘍??；④骨骼：長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物可引起骨質(zhì)疏松。⑸影響激素水平，特別是生長激素水平。

糖皮質(zhì)激素作為強(qiáng)效的免疫抑制劑，除了主要通過經(jīng)典的基因組機(jī)制發(fā)揮作用外，也可以通過非基因組機(jī)制作用發(fā)揮快速效應(yīng)。而非基因組效應(yīng)包括特異性非基因組效應(yīng)和非特異性非基因組效應(yīng)，前者主要通過細(xì)胞膜上的糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)，而后者通常在類固醇濃度較高時發(fā)生，由于類固醇激素本身具有的親脂性，使其可在細(xì)胞膜脂質(zhì)中發(fā)生蓄積，從而通過影響膜的流動性或者影響膜蛋白的功能（如對離子通道或膜受體蛋白的影響），產(chǎn)生非特異的快速效應(yīng)。這種快速效應(yīng)的強(qiáng)度與激素濃度之間存在劑量依賴關(guān)系。

3 糖皮質(zhì)激素對AECOPD的影響

慢性阻塞性肺病急性加重期（AECOPD）由于氣管狹窄、黏液分泌、黏膜水腫、氣流阻塞，引起氣道阻力增加，通氣功能障礙，從而引起缺氧和二氧化碳潴留而導(dǎo)致呼吸衰竭。AECOPD時，患者氣道粘膜和痰中的炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)水平顯著增高。病理可見大量中性粒細(xì)胞，黏膜充血、水腫、變性壞死和潰瘍形成，基底部肉芽組織和機(jī)化、纖維組織增生導(dǎo)致管腔狹窄，氣管壁損傷-修復(fù)過程反復(fù)發(fā)生，氣管結(jié)構(gòu)重塑，膠原含量增加，瘢痕形成。激素作為一種脂溶性分子，易于通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，它主要通過抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等的活化，抑制磷酸酯酶A2的活性，減少花生四烯酸的形成，抑制白三烯和前列腺素類介質(zhì)的合成和釋放，干擾各種細(xì)胞因子和血小板活化因子等介質(zhì)引起的炎癥反應(yīng)從而舒張氣道，并可通過腺苷酸環(huán)化酶增強(qiáng)β2受體激動劑的效應(yīng)來降低氣道的高反應(yīng)性[5]。糖皮質(zhì)激素治療AECOPD有以下作用：①減輕氣道黏膜的炎癥、水腫及分泌物亢進(jìn)；②上調(diào)β2腎上腺素受體激動劑的敏感性；③降低氣道的高反應(yīng)性；④減少氣流受限，推遲并發(fā)癥的產(chǎn)生，延長患者生命。多項循證醫(yī)學(xué)研究表明，全身應(yīng)用皮質(zhì)激素可以縮短病程，促進(jìn)病情緩解，改善肺通氣，促進(jìn)肺功能的恢復(fù)，緩解氣喘、呼吸困難、咳嗽咳痰等癥狀[6]。GOLD及我國COPD防治指南均將皮質(zhì)激素定為輕、中或重度AECOPD的常規(guī)治療。短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療療效已經(jīng)得到肯定，但全身應(yīng)用皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)是顯而易見的。COPD患者多是老年人，常合并其他系統(tǒng)的疾病，全身使用糖皮質(zhì)激素可引起包括精神障礙、骨致疏松、升高血糖等的很多副作用[7]，限制了其在臨床的應(yīng)用。

4 吸入糖皮質(zhì)激素在AECOPD治療中的應(yīng)用

吸入糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的局部抗炎作用和較小的全身副作用。目前，吸入激素對AECOPD的治療得到了大家的共識[8]。霧化吸入較全身用藥安全性好，藥物不良反應(yīng)小，避免由于全身用藥產(chǎn)生的下丘腦一垂體、腎上腺皮質(zhì)軸的抑制，且能達(dá)到直接進(jìn)入呼吸道與細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素整體結(jié)合，形成有活性的受體-類固醇復(fù)合物，促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡、降低氣道高反應(yīng)性，減輕肺毛細(xì)血管滲漏、減輕氣道水腫。同時緩解支氣管痙攣，改善呼吸困難，并可有效預(yù)防氣道炎癥和氣道重構(gòu)，減少口服激素的不良反應(yīng)。

布地奈德是新合成的一種非鹵素的吸入糖皮質(zhì)激素，有較高的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合力，抗炎作用強(qiáng)，同時具有高親脂性，適當(dāng)?shù)乃苄蕴攸c。目前認(rèn)為足量布地奈德吸入通過細(xì)胞漿激素受體（經(jīng)典途徑）和細(xì)胞膜激素受體（非經(jīng)典途徑）起到快速抗炎作用[9]。非經(jīng)典途徑起效快，它首先穿過細(xì)胞膜，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)激素受體結(jié)合，隨后進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮抗炎作用。未與激素受體結(jié)合的布地奈德可與長鏈不飽和脂肪酸通過酯化形成復(fù)合物而無活性，當(dāng)激素受體從細(xì)胞核內(nèi)出來后，該復(fù)合物又通過脂解作用游離，與激素受體結(jié)合，再進(jìn)入細(xì)胞核而起到抗炎作用，使它在細(xì)胞內(nèi)形成一個小的蓄水池，客觀上延長了在肺部的儲留時間，從而加強(qiáng)了肺部局部抗炎效果，而且這種獨特的作用僅在肺部組織細(xì)胞中發(fā)生，在血中布地奈德會被迅速清除掉，從而不會加大全身副作用[10]。布地奈德局部抗炎作用具有良好的選擇性，霧化吸入可減少呼吸道黏膜水腫及黏液分泌，并收縮血管，抗炎抗過敏，從而達(dá)到緩解喘息癥狀的目的，縮短病程。吸入皮質(zhì)激素的局部不良反應(yīng)主要是口干、咽喉不適、口腔念珠菌病和聲音嘶啞等。相關(guān)研究提示短期應(yīng)用對骨代謝、空腹血糖各項指標(biāo)無明顯影響[11]。

2003年Mirici等[12]研究了布地奈德組（4mg/12h）和甲基強(qiáng)的松龍組（40mg/12h），比較FEV1、PEF和動脈血氣分析等指標(biāo)的變化，改善率無差別。2007年Gunen等[13]比較布地奈德組（l.5mg/6h）、甲基強(qiáng)的松龍組（40m/24h）和安慰劑對照組，用激素的2組患者均較單獨使用支氣擴(kuò)張劑的安慰劑組更明顯改善氧分壓、FEV1、FVC等評價指標(biāo)，但使用激素的2組間卻無明顯差別。錢朝霞等[14]認(rèn)為布地奈德霧化吸人可以取代全身使用激素治療AECOPD患者，尤其在全身使用激素有明顯禁忌時，布地奈德較大劑量較小劑量能取得更好的效果[15]。而國外相關(guān)研究表明，霧化吸入布地奈德8 mg/d與靜脈應(yīng)用潑尼松龍40mg/d的療效相當(dāng)。由此可見，霧化吸入布地奈德改善慢性阻塞性肺疾病患者的氣流受限和氣體交換功能以及動脈血氧分壓等同靜脈、口服激素等相似，而不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于后者，可以作為慢性阻塞性肺疾病患者靜脈或口服激素的替代途徑。

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編輯/王敏