摘要：高血壓腦出血是危害人類生命的三大疾病之一，研究表明，高血壓腦出血血腫擴(kuò)大主要原因是血壓高引發(fā)的再出血[1] ，但一般認(rèn)為應(yīng)在超急性期維持較高于正常的血壓，以防止高顱壓導(dǎo)致血管閉塞，加重腦缺血。而有研究表明，患者顱內(nèi)壓控制在270mmH2O以下時(shí)，血壓低于指南標(biāo)準(zhǔn)30～40mmHg，仍未有腦灌注不足表現(xiàn)。這就為高血壓腦出血的血壓控制打開了思路。本文就高血壓腦出血患者超早期強(qiáng)化降壓對(duì)血腫發(fā)展及預(yù)后影響進(jìn)行綜述，為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：高血壓腦出血；超早期強(qiáng)化降壓；血腫擴(kuò)大

高血壓腦出血是危害人類生命的三大疾病之一，在中國年發(fā)病率在110/10萬以上[2]，致殘率接近100%。占神經(jīng)科急診病例的相當(dāng)比例。約1/3的腦出血患者在發(fā)病早期因血腫逐漸擴(kuò)大死亡， 多數(shù)幸存者遺留有長(zhǎng)期的殘疾。而血腫擴(kuò)大主要原因是血壓高引發(fā)的持續(xù)出血，因此，如何防血腫繼續(xù)擴(kuò)大發(fā)生的最主要措施是控制血壓，這就成了治療的關(guān)鍵。

1 高血壓腦出血發(fā)生后的腦缺血和血腫繼續(xù)擴(kuò)大

研究表明，在高血壓腦出血發(fā)生后的30min之內(nèi)，血腫成型，破開的小動(dòng)脈就會(huì)痙攣，閉塞，血小板血栓初步形成，出血減少甚至部分已止血。而出血后的6～8h，則作為腦出血超早期（超急性期），在此時(shí)血壓過低雖然減少繼續(xù)出血機(jī)率，但局部缺血加重，在恢復(fù)腦灌注時(shí)，可因局部缺血再灌注加重?fù)p傷。因此，高血壓腦出血早期不適宜將血壓降的太低。血壓在容許的范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，腦血流量保持不變，MAP低于70mmHg時(shí)，腦血流量將明顯減少，導(dǎo)致低氧缺血損害，繼發(fā)急性腦水腫和顱內(nèi)壓升高；若MAP高于120mmHg時(shí)，小動(dòng)脈收縮會(huì)被突破變?yōu)楸粍?dòng)性擴(kuò)張，導(dǎo)致過度灌注加重顱高壓。而在慢性高血壓的患者， 因其對(duì)較高的血壓已經(jīng)適應(yīng)，其腦血流的血壓調(diào)節(jié)上限會(huì)上移，甚至高達(dá)250mmHg[3]。研究表明，高血壓腦出血再發(fā)出血的主要原因仍為高血壓 ，再發(fā)年齡 50～ 80歲 ，尤其是50～ 60歲更容易發(fā)生 ，血腫擴(kuò)大在卒中后12h內(nèi)最常見，再出血患者的臨床癥狀明顯加重 ，死亡率升高[4]。而預(yù)防再出血發(fā)生的最主要措施是控制血壓。高血壓對(duì)腦出血預(yù)后的影響可能涉及幾個(gè)不同機(jī)制：在出血部位靜態(tài)壓力的升高可能導(dǎo)致更大的初始出血和早期血腫擴(kuò)大，血壓的升高增高了早期再出血的危險(xiǎn)，引起更嚴(yán)重的腦水腫和早期卒中復(fù)發(fā)。早期脫水降低顱內(nèi)壓可能因腦靜態(tài)壓降低使血管內(nèi)外壓力差增大而致血腫擴(kuò)大。一般認(rèn)為應(yīng)在超急性期應(yīng)維持正常血壓或較正常血壓較高的血壓，以防止高顱壓導(dǎo)致血管閉塞，加重腦缺血。根據(jù)高血壓腦出血治療指南的建議，高血壓腦出血時(shí)，患者動(dòng)脈收縮壓應(yīng)控制于180mmHg以下，高于平素控制值；舒張壓控制在110mmHg以下。過低血壓可能造成腦灌注不足，過高則再出血風(fēng)險(xiǎn)加大，獲益減少。而在亞急性期則主張積極控制血壓至正?；€，以減少逐漸加重的腦水腫和同時(shí)不斷上升的高血壓，防止更多并發(fā)癥的出現(xiàn)，如腎損害等。但目前國內(nèi)外專家開始對(duì)超急性期血壓可控制范圍提出質(zhì)疑，國外有相關(guān)研究表明，在患者顱內(nèi)壓控制在270mmH2O以下時(shí)，血壓低于指南標(biāo)準(zhǔn)30～40mmHg，患者仍未有腦灌注不足表現(xiàn)。這就為高血壓腦出血的血壓控制打開了思路。

臨床試驗(yàn)已證實(shí)，有過卒中發(fā)作病史的患者，其血壓高或正常，降低血壓有利減少卒中的風(fēng)險(xiǎn)[5]。盡管降低血壓有利于卒中的初級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防已得到證實(shí)，但在患者發(fā)生急性腦出血時(shí)，直接抗高血壓治療的效果卻未得到證明[6]。針對(duì)這種情況，來自美國路易斯安那州新奧爾良杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)系的何江教授等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，該論文從眾多提交的論文中脫穎而出，入選了美國德克薩斯州達(dá)拉斯會(huì)議中心召開的美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）科學(xué)年會(huì)，并在線發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上，作者發(fā)現(xiàn)早期強(qiáng)化抗高血壓治療有益于急性腦卒中患者預(yù)后[7]。

2 腦出血后血壓的監(jiān)測(cè)和控制至關(guān)重要。確切的治療目標(biāo)尚有爭(zhēng)議。

高血壓在腦出血急性期很常見，約有3/4的病例會(huì)發(fā)生高血壓。根據(jù)美國全國非臥床患者醫(yī)療護(hù)理調(diào)查顯示，76.5%的患者發(fā)生急性腦出血時(shí)，收縮壓達(dá)到了160mm Hg，在剛到達(dá)急診科時(shí)也許更高[8]。高血壓的常見原因有：①患者發(fā)病后的疼痛、便秘、肢體約束帶的束縛、氣管插管的刺激等；②患者原有的惡性高血壓表現(xiàn)及早期的血容量不足表現(xiàn)；③腦出血直接對(duì)自主神經(jīng)中樞的損害，尤其是間腦；④腦出血對(duì)腦組織破壞性的損傷，可引起血壓輕度下降，對(duì)腦組織的刺激性損傷，可引起血壓驟升，兩者并存，引起血壓的急劇的波動(dòng)[9]。已有研究表明：腦出血后的高血壓與血腫擴(kuò)大及不良預(yù)后相關(guān)。相反，在一項(xiàng)腦出血的前瞻性觀察研究中，患者臨床資料和CT數(shù)據(jù)的事后研究發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和血腫擴(kuò)大并無相關(guān)性[10]，提示了其病理生理學(xué)機(jī)制仍不完全清楚。然而，大多數(shù)研究者認(rèn)為：至少在某種程度上，血壓升高是血腫擴(kuò)大的基礎(chǔ)，在大面積腦出血時(shí)，為了維持腦血流灌注壓，血壓會(huì)反射性升高。因此，血壓控制的首要目標(biāo)是將血壓降低到可以避免血腫擴(kuò)大的水平，而又不能影響腦血流灌注壓。此外，理論上來講，血壓降低可能會(huì)導(dǎo)致血腫附近區(qū)域的缺血。盡管影像學(xué)研究顯示出在大血腫周圍存在腦血流減少及磁共振灌注受限的邊緣帶，但是在動(dòng)物模型和腦出血的患者中并未出現(xiàn)臨床相關(guān)現(xiàn)象[11]。

目前，急性腦出血患者的血壓管理推薦策略是基于觀察性研究和臨床試驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)小型的回顧性研究中[12]，Suri等人證明急性腦出血患者積極降壓不僅是安全的，而且顯著降低入院后24h內(nèi)神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)觀察性研究表明，收縮壓維持在150mmhg以下的患者血腫擴(kuò)大的占9%，收縮壓在160mmhg以上的患者血腫擴(kuò)大的占30%（p=0.025）。

3 目前國際上的多中心研究狀態(tài)：

Interact研究[13]入組標(biāo)準(zhǔn)是由CT診斷為自發(fā)性腦出血的患者，收縮壓升高（150～220mmhg），并且在發(fā)病6h之內(nèi)開始接受指定的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)重高血壓（收縮壓大于200mmhg）、有明顯的強(qiáng)化降壓禁忌癥、以及GCS評(píng)分在3～5分的患者?；颊唠S機(jī)分配到早期強(qiáng)化降壓治療組（隨機(jī)化后1h目標(biāo)收縮壓140mmhg，n=203）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（根據(jù)1999年美國心臟協(xié)會(huì)腦出血治療指南，目標(biāo)收縮壓180mmhg，n=201）。兩組的基線群體特征相似，但是在標(biāo)準(zhǔn)降壓組最初的血腫體積（12.7±11.6cc）比強(qiáng)化降壓組?。?4.2±14.5cc）。24h平均血腫擴(kuò)大比例在標(biāo)準(zhǔn)降壓組為36.3%，在強(qiáng)化治療組為13.7%。事后分析顯示：發(fā)病3h內(nèi)入組的患者和初始收縮壓高于180mmhg的患者接受強(qiáng)化降壓治療最獲益。90d后不良事件發(fā)生率和臨床結(jié)局無差異，但該項(xiàng)研究未能對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行有力的分析?？傊?，Interact試驗(yàn)提示了這樣一個(gè)理念：早期強(qiáng)化降壓治療具有臨床可行性，較好的可接受性，可能減少腦出血血腫的擴(kuò)大。Interact-2試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，計(jì)劃入組2800例患者，進(jìn)一步評(píng)估腦出血后積極降壓對(duì)死亡率和致殘率的影響。

Atach研究是一項(xiàng)多中心、回顧性、劑量升級(jí)的研究，與Interact試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，用以評(píng)估腦出血患者通過靜點(diǎn)尼卡地平進(jìn)行三種不同水平降壓治療可行性和安全性。入組標(biāo)準(zhǔn)為2次測(cè)量收縮壓高于170mmhg，發(fā)病12h內(nèi)接受治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為昏迷的患者（gcs≤8分）和大血腫的患者（>60cc）。血壓控制目標(biāo)為：170～220mmhg，140～170mmhg，110～140mmhg。三個(gè)血壓控制目標(biāo)組分別入組了10、20、22例患者。作為初級(jí)安全終點(diǎn)，神經(jīng)功能惡化和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生的比例低于指定的安全閾值。在三個(gè)血壓水平組，90d死亡率均低于預(yù)期值（約20%）。Atact研究的事后分析表明：接受更加積極的降壓治療的患者血腫擴(kuò)大發(fā)生更少、血腫周圍水腫帶較小、預(yù)后更好。然而，由于樣本量有限，以上這些結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于這些研究的可觀前景，Atach-2試驗(yàn)正在進(jìn)行中。計(jì)劃為一項(xiàng)為期5年、國際性、多中心隨機(jī)試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)自發(fā)性腦出血和繼發(fā)性高血壓患者使用靜點(diǎn)尼卡地平早期積極降壓治療的有效性。

Interact-2和Atach-2試驗(yàn)都正在進(jìn)行中，執(zhí)行Aha和Eusi制定的指南。Aha推薦使用連續(xù)注入快速起效的降壓藥慎重降壓，如拉貝洛爾、艾司洛爾或尼卡地平，不推薦使用硝普鈉，因其能加重腦水腫和升高顱內(nèi)壓[14]Eusi推薦的方法有所不同，考慮了患者發(fā)病前的情況。如果患者有已知的高血壓史或有慢性高血壓的跡象（心電圖異?；蚰I臟改變），推薦啟動(dòng)降壓治療的指征是收縮壓超過180mmhg和/或舒張壓超過105mmhg，目標(biāo)血壓值為160/100mmhg（或平均動(dòng)脈壓120mmhg）。如果無高血壓既往史，啟動(dòng)降壓值為收縮壓高于160mmhg，舒張壓高于95mmhg，目標(biāo)血壓為150/90mmhg（或平均動(dòng)脈壓110mmhg）。無論哪種情況，平均動(dòng)脈壓都不應(yīng)降低超過基礎(chǔ)血壓的20%。對(duì)于植入顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)器的患者，兩個(gè)指南都推薦血壓控制的目標(biāo)為維持顱內(nèi)灌注壓在60～70mmhg之間。雖然尚無前瞻性研究指出靜脈給予降壓藥物改為口服給藥的最佳時(shí)機(jī)，但是病情平穩(wěn)的患者通?？梢栽?4～72h給予口服降壓藥物。

日本大阪吹田市國家心腦血管病中心腦血管部的Yuki Sakamoto博士等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究[15]，研究結(jié)果在線發(fā)表在2013年5月23日的Stroke雜志上。該研究為卒中急性處理（包括緊急風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及改善）研究之腦出血研究。研究人員納入超急性期（起病3h內(nèi)）收縮壓大于180mmHg的急性腦出血患者。所有患者均進(jìn)行靜脈用降壓藥物治療，根據(jù)既定的方法進(jìn)行降壓治療，將收縮壓維持在120～160mmHg。開始的2h內(nèi)，每15min測(cè)血壓1次，隨后的22h則每小時(shí)測(cè)1次（共測(cè)30次）。平均獲得收縮壓定為30次收縮壓的平均值，使用多變量logistic回歸分析評(píng)估平均獲得收縮壓與神經(jīng)功能惡化（Glasgow昏迷評(píng)分減少≥2，NIHSS得分增加≥4分）、血腫擴(kuò)大（增加>33%）以及不良轉(zhuǎn)歸（發(fā)病后3個(gè)月的改良Rankin評(píng)分為4～6）的關(guān)系。研究結(jié)果顯示：在211例患者中（81位為女性，中位年齡65歲[四分位范圍：58～74歲]，納入時(shí)的中位NIHSS評(píng)分為13 [8～17]）， 17 （8%） 位出現(xiàn)了神經(jīng)功能惡化，36 （17%） 位出現(xiàn)了血腫擴(kuò)大，87 （41%） 出現(xiàn)了不良轉(zhuǎn)歸。校正已知預(yù)測(cè)因素后，多變量回歸分析：平均獲得收縮壓與神經(jīng)功能惡化 （每增10mmHg的優(yōu)勢(shì)比4.45； 95%可信區(qū)間： 2.03～9.74）、血腫擴(kuò)大（1.86；1.09-3.16）及不良轉(zhuǎn)歸（2.03； 1.24-3.33） 相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化治療后，腦出血超急性期獲得收縮壓高與臨床轉(zhuǎn)歸差獨(dú)立相關(guān)。強(qiáng)化降壓治療可能改善臨床轉(zhuǎn)歸。

4結(jié)論

盡管國內(nèi)外的關(guān)于高血壓腦出血超早期強(qiáng)化降壓治療對(duì)血腫發(fā)展及預(yù)后的療效分析試驗(yàn)得到了鼓舞人心的結(jié)果，急性腦出血降壓治療對(duì)臨床結(jié)局的影響仍有待評(píng)估，仍需多中心隨機(jī)對(duì)照的證據(jù)。

隨著藥物、技術(shù)的進(jìn)展，超早期強(qiáng)化降壓治療對(duì)于預(yù)防高血壓腦出血血腫繼續(xù)擴(kuò)大的效果會(huì)被逐漸認(rèn)識(shí)和重視。

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