摘要：線粒體是真核細(xì)胞中的一類重要細(xì)胞器，除了作為能量產(chǎn)生的場(chǎng)所外，還參與包括腫瘤等多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。線粒體融合蛋白2是定位于線粒體外膜并參與線粒體功能調(diào)節(jié)的一類高度保守的蛋白質(zhì)。近年來(lái)對(duì)線粒體及相關(guān)因子的研究越來(lái)越成為學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)話題。

關(guān)鍵詞：線粒體；Mfn2；細(xì)胞周期；腫瘤細(xì)胞

隨著環(huán)境污染的加劇，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增加。1858年德國(guó)病理學(xué)先驅(qū)Virchow在《細(xì)胞病理學(xué)》中最先提出了腫瘤的細(xì)胞學(xué)說(shuō)，指出腫瘤是細(xì)胞的疾病?，F(xiàn)代腫瘤學(xué)認(rèn)為，腫瘤是一類以細(xì)胞增殖加速和凋亡受阻為表現(xiàn)的細(xì)胞增殖周期紊亂性疾病，其發(fā)生與癌基因和抑癌基因的突變、信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的紊亂等多種因素密切相關(guān)。

1 Mfn2與線粒體

線粒體融合蛋白2（mitofusin 2， Mfn2），是近年來(lái)由我國(guó)學(xué)者Chen利用差異顯示技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)的一種與高血壓相關(guān)的基因；它定位于人1號(hào)染色體短臂的36.22位點(diǎn)，此位點(diǎn)是多種腫瘤的突變高發(fā)區(qū)。也有研究表明，該基因有抑制增殖的作用，所以又名增值抑制基因HSG。Mfn2是一種高度保守的GTP酶類，其作用位點(diǎn)為線粒體外膜，對(duì)調(diào)解線粒體形態(tài)、促進(jìn)線粒體融合、調(diào)節(jié)線粒體代謝等有重要影響。

2 線粒體與腫瘤

線粒體（ mitochondria，Mt）是真核細(xì)胞中的一類重要細(xì)胞器，除了作為能量產(chǎn)生的場(chǎng)所外，還參與包括腫瘤等多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。在分子生化、代謝遺傳水平上，正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的線粒體明顯不同，并且腫瘤細(xì)胞所具有的增殖異常、凋亡抵抗、免疫逃避等標(biāo)志性特征也發(fā)現(xiàn)與線粒體密切相關(guān)[1]。

腫瘤的發(fā)生是在線粒體基因組與核基因組共同作用下完成的，線粒體基因組受到核基因組的指導(dǎo)及調(diào)控，但是在某些條件下，mtDNA也可以反作用于核基因組。這種逆行的調(diào)控可能與mtDNA突變、核基因組的表達(dá)受擾、呼吸功能或線粒體相關(guān)蛋白的合成受抑等多種因素有關(guān)[2]。

另外，Chen 等[3]在對(duì)3 種惡性程度和侵襲潛能不同的乳腺癌細(xì)胞系的線粒體差異蛋白質(zhì)組學(xué)分析中，發(fā)現(xiàn)了新的具有診斷意義的相關(guān)蛋白。金姝[4]等發(fā)現(xiàn)作為定位在線粒體的腫瘤相關(guān)蛋白TAMP12具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡的作用。蔡明等[5]的研究表明腫瘤組織線粒體呼吸鏈中復(fù)合酶活性降低。

3 線粒體與細(xì)胞周期

隨著對(duì)細(xì)胞周期研究的進(jìn)展，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有腫瘤細(xì)胞都存在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因不同程度的變化，而腫瘤細(xì)胞最顯著的特點(diǎn)就是持續(xù)處于細(xì)胞周期之中，故而越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為腫瘤可能是一類細(xì)胞周期疾病。線粒體是產(chǎn)生ATP的主要場(chǎng)所，ATP是生命活動(dòng)的直接供能者，它不僅提供細(xì)胞周期順利進(jìn)行所需的能量，還參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)過(guò)程：細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白cyclins的降解需要依靠泛素依賴性的蛋白酶水解途徑降解失活，該途徑正是依賴ATP的非溶酶體蛋白降解機(jī)制。

線粒體中KATP通道的開放會(huì)對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生影響：KATP通道開放能夠激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK），后者是細(xì)胞增殖的一種關(guān)鍵性蛋白，同時(shí)線粒體是反應(yīng)性氧化物（ROS）的主要來(lái)源，ROS對(duì)ERK通路有激活作用，而ERK通路是進(jìn)行細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的重要途徑之一[6]。

同時(shí)細(xì)胞中的線粒體并不是一成不變的，它頻繁進(jìn)行著融合及分裂，線粒體的形態(tài)隨著細(xì)胞周期的改變而發(fā)生著動(dòng)態(tài)的變化：細(xì)胞進(jìn)入G1期時(shí)，線粒體的狀態(tài)為網(wǎng)絡(luò)化，但當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)入S期時(shí)，線粒體則呈現(xiàn)為碎片狀[7]。

4 線粒體相關(guān)因子在腫瘤中的研究進(jìn)展

線粒體基質(zhì)中存在一種單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），有研究發(fā)現(xiàn)，其激活狀態(tài)可激發(fā)抑癌基因p53蛋白，同時(shí)激活的AMPK可使cyclin D1的mRNA和蛋白的表達(dá)降低，增加p21和p27的表達(dá)，將細(xì)胞周期阻滯 [8]。

王耀鐘、馬佳等研究發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA的突變與口腔鱗狀細(xì)胞癌和淋巴腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其突變有阻滯細(xì)胞周期的作用[9-10]。

Guo等[11]在血管平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了與細(xì)胞周期和線粒體形態(tài)改變相關(guān)的蛋白--Mfn2。Mfn2高表達(dá)可以促進(jìn)線粒體融合，同時(shí)使細(xì)胞周期阻滯在G1期。陳莉莉[12]等也發(fā)現(xiàn)Mfn2的表達(dá)量可以隨細(xì)胞周期的變化而改變。Mfn2過(guò)表達(dá)可使血管平滑肌細(xì)胞及乳腺癌、肝癌、膀胱癌等多種腫瘤的細(xì)胞周期發(fā)生停滯，從而延緩腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

5討論與展望

Mfn2作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的增殖抑制基因，在多種腫瘤傳代細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)具有抑制腫瘤的作用。研究證實(shí)：Mfn2的N端有一個(gè)P21ras 的共同序列（N-DVKGYLSKVRGISEVL-C），此結(jié)構(gòu)為Mfn2與Ras的相互作用提供了依據(jù)，Mfn2可以通過(guò)該序列抑制Ras活化，負(fù)向調(diào)控Ras-Raf-ERK信號(hào)通路[13]，從而抑制細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期。作為一種新的增殖抑制基因，Mfn2在胰島素抵抗、心血管疾病、腫瘤、遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，該基因的重要性越來(lái)越受到重視，但是它的作用機(jī)制仍不明確，對(duì)其在細(xì)胞增殖方面發(fā)揮的具體作用的進(jìn)一步的研究，為我們了解疾病的發(fā)生、發(fā)展和診斷、治療提供新的線索和方法。

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編輯/王敏