摘要：遠(yuǎn)隔缺血后處理尤其是肢體遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)是在缺血后處理基礎(chǔ)上提出的新概念，因其對(duì)缺血（再灌注）損傷具有良好的保護(hù)作用，應(yīng)用性強(qiáng)，且具有事后性，目前已成為研究保護(hù)器官缺血（再灌注）損傷方面的熱點(diǎn)。遠(yuǎn)隔缺血后處理對(duì)缺血性腦卒中具有內(nèi)源性保護(hù)作用，但其確切機(jī)制尚未完全闡明。因此，我們就遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對(duì)腦組織的缺血（再灌注）的保護(hù)作用及機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)；肢體缺血后適應(yīng)；缺血再灌注；缺血性腦血管病；損傷；機(jī)制

缺血性腦血管病嚴(yán)重威脅著人類健康。研究有效可行的缺血性腦血管病的治療方法成為迫切需要。遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對(duì)器官缺血/再灌注（I∕R）損傷具有良好的保護(hù)作用，為目前研究熱點(diǎn)。

1 遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)的發(fā)展及現(xiàn)狀

自1986年Murry等[1]首次提出\"缺血預(yù)適應(yīng)\"后，大量學(xué)者對(duì)缺血處理進(jìn)行了如火如荼的研究。1993年P(guān)rzyklenk等[2]提出了\"遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理\"。但均由于疾病的不可預(yù)知性而受到局限。Zhao等[3]于2003年對(duì)犬心肌 I/R 研究中提出了\"缺血后適應(yīng)\"。突破了必須在缺血前實(shí)施操作的局限。2005年，Kerendi等[4]通過在大鼠心肌I/R模型中，首次提出了\"遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)\"。

2 遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)與腦保護(hù)

腦組織對(duì)缺血極其敏感，經(jīng)過漫長(zhǎng)的探索，從心臟到腦，從動(dòng)物到人體，大量學(xué)者發(fā)現(xiàn)四肢對(duì)缺血耐受性良好，于是遠(yuǎn)隔肢體缺血后適應(yīng)（Limb remote ischemic postconditioning，LIPC）成為研究熱點(diǎn)。2012年曹金強(qiáng)等[5]通過重復(fù)袖帶壓迫單側(cè)肢體，發(fā)現(xiàn)其對(duì)中心動(dòng)脈壓無不利影響。同年王貝娜等[6]首次采用非侵襲性LIPC對(duì)臨床首次急性腦梗死患者治療，發(fā)現(xiàn)患者治療前后NIHSS評(píng)分、血清CRP水平差值顯著降低，說明短暫LIPC對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能改善起到促進(jìn)作用。但有學(xué)者認(rèn)為，梗死體積減少并不代表神經(jīng)功能可以恢復(fù)，原因可能是神經(jīng)功能改善需要康復(fù)時(shí)間。故遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)在臨床是否具有長(zhǎng)期的腦保護(hù)作用有待繼續(xù)研究。

3 遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)對(duì)缺血腦組織保護(hù)作用的機(jī)制

目前，遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)在腦保護(hù)方面機(jī)制的研究剛起步，提出的觀點(diǎn)有以下幾方面：

3.1抗細(xì)胞凋亡 腦I∕R介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，是一個(gè)多途徑多因子參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程。盧旭霞等[7]研究發(fā)現(xiàn)LIPC可以減少腦梗死體積，可能與減少皮質(zhì)和基底節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡蛋白CHOP、皮質(zhì)Caspase-3的含量有關(guān)。

3.2抗氧化 Durukan A等[8]證實(shí)I∕R能產(chǎn)生大量氧自由基，引起細(xì)胞水腫、線粒體損害。趙瑾等[9]證實(shí)LIPC使MDA含量明顯降低、SOD活性明顯升高起到腦保護(hù)作用。

3.3抑制炎癥反應(yīng) 炎癥是導(dǎo)致腦缺血損傷病理變化的重要因素。王靜等[10]通過對(duì)大鼠LIPC、IPC及聯(lián)合作用，發(fā)現(xiàn)各組均能減輕大鼠局灶性I/R損傷，TNF-a水平明顯低于I/R組。

3.4抑制NO釋放 彭蓓等[11]發(fā)現(xiàn)I/R后血清及CA1區(qū)的NO含量和NOS活性明顯增加，而LIPC后血清及CA1區(qū)的NO含量、血清NOS活性明顯降低，證明LIPC的腦保護(hù)作用與調(diào)節(jié)血清及腦內(nèi)的NO和NOS有關(guān)。

3.5保護(hù)線粒體 生理?xiàng)l件下線粒體內(nèi)存在著有效的抗氧化機(jī)制。李燕等利用鏈脲佐菌空腹腹腔注射制作糖尿病大鼠模型，進(jìn)行非創(chuàng)傷性LIPC發(fā)現(xiàn)對(duì)腦和線粒體有明顯的保護(hù)作用。

3.6 激活K-ATP通道 K-ATP 通道在I/R損傷中的作用尚未清楚。沈佳等[12]通過LIPC在大鼠大腦I/R模型中發(fā)現(xiàn)mito K-ATP阻斷劑5-HD能取消LIPC的神經(jīng)保護(hù)作用，推論mito K-ATP可能參與了LIPC在腦缺血的神經(jīng)保護(hù)作用。

3.7增加內(nèi)源性阿片受體激動(dòng)劑釋放 沈佳等發(fā)現(xiàn)在LIPC中能能夠提高血漿強(qiáng)啡肽水平，其保護(hù)作用可被κ-阿片受體特異性拮抗劑逆轉(zhuǎn)，可能與LIPC誘導(dǎo)內(nèi)源性阿片受體激動(dòng)劑釋放有關(guān)。

3.8保護(hù)血腦屏障（BBB）通透性受損 BBB是血液與腦組織間的一種特殊屏障。高明清等發(fā)現(xiàn)LIPC可以減少腦梗死體積、腦水腫程度及反應(yīng)BBB通透性的指標(biāo)EB滲出量，證實(shí)了LIPC對(duì)大鼠腦I/R后BBB的破壞起到了保護(hù)作用。

3.9增加細(xì)胞因子 王麗華等[13]對(duì)急性腦梗死患者采用無創(chuàng)性LIPC，發(fā)現(xiàn)血清中BDNF含量較治療前明顯升高說明LIPC的腦保護(hù)機(jī)制可能與增加BDNF表達(dá)有關(guān)。

3.10影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 此外，研究證實(shí)在LIPC中，可以通過PKC 、MAPK-ERK1/2、JAK-ATAT3信號(hào)通路發(fā)揮作用。然而是否可以激活A(yù)kt、Toll-MyD88或其他信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)作用，還需要大量實(shí)驗(yàn)來證明。

4 小結(jié)與展望

遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)具有事后性，可操作性強(qiáng)，可在相對(duì)缺血耐受的器官實(shí)施，損傷微小等優(yōu)點(diǎn)。但其影響因素比較多，各器官組織的缺血耐受閾值不同，且存在個(gè)體差異。因此努力找到遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)保護(hù)作用最強(qiáng)的后適應(yīng)方法：最佳阻斷/再灌注時(shí)間及間隔，循環(huán)次數(shù)、干預(yù)最佳時(shí)間點(diǎn)、多種方式聯(lián)合應(yīng)用及潛在的研究機(jī)制等還有待繼續(xù)摸索。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/王敏