摘要：目的探討肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、免疫表型，診斷要點(diǎn)及治療方案。方法對(duì)1例已確診的肝脾αβT細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床表現(xiàn)、脾臟組織病理形態(tài)及免疫表型、骨髓細(xì)胞形態(tài)、流式細(xì)胞分析等進(jìn)行分析，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少、淺表淋巴結(jié)腫大；病理示脾臟血竇擴(kuò)張，瘤細(xì)胞免疫表型：瘤細(xì)胞表達(dá)CD3+、CD4-、CD8+、CD20-、CD56-，且與骨髓活檢中侵犯竇內(nèi)的瘤細(xì)胞形態(tài)一致；融合基因TCRβ陽(yáng)性，診斷：肝脾αβT 細(xì)胞淋巴瘤。結(jié)論肝脾T 細(xì)胞淋巴瘤是較罕見(jiàn)的外周T細(xì)胞淋巴瘤，目前尚無(wú)有效治療方法，預(yù)后差。

關(guān)鍵詞：淋巴瘤；肝脾T細(xì)胞淋巴瘤；免疫表型

肝脾T細(xì)胞淋巴瘤（hepatosplenic T cell lymphoma）是一種罕見(jiàn)的高度惡性的淋巴細(xì)胞增殖性疾病，發(fā)病率低，該病依T細(xì)胞表面受體不同分為兩個(gè)亞型。1990年Farcet等[1]首次報(bào)道了2例肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤，1994 年被REAL分型確認(rèn)為一個(gè)獨(dú)立的淋巴瘤亞類(lèi)，命名為\"肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤\"，后續(xù)報(bào)告的病例中有一種臨床表現(xiàn)類(lèi)似于肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤，但免疫表型稍有不同的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，依據(jù)其T細(xì)胞受體不同稱(chēng)為\"肝脾αβT細(xì)胞淋巴瘤\"。本文中病例為1例肝脾αβT細(xì)胞淋巴瘤?，F(xiàn)將資料報(bào)道如下。

1臨床資料

患者男性，20歲，因\"發(fā)現(xiàn)脾大3年余，全血少伴發(fā)熱1年\"入院。2010年9月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)脾大：（厚51mm，肋下40mm），未予重視。2012年出現(xiàn)面色蒼白，查血常規(guī)：HB93g/L，WBC 2.42×109/L，plt 66×109/L，RBC 3.19×1012/L，葉酸、B12、血清鐵均在正常范圍。骨髓涂片：增生明顯活躍，紅系：30.8%，粒細(xì)胞：59.2%，淋巴：7.6%，粒紅兩系可見(jiàn)巨幼樣變。骨髓病理：增生明顯活躍，粒系增生尚活躍，紅系增生旺盛，巨核細(xì)胞多見(jiàn)，可見(jiàn)單個(gè)核巨核細(xì)胞。網(wǎng)狀纖維染色（+），染色體核型正常。未明確診治。后患者反復(fù)出現(xiàn)高熱，T 39℃左右，查體：體溫39.5℃、脈搏89次/min、呼吸22次/min、血壓 125/80mm Hg，輕度貧血貌，全身皮膚未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)，頜下、頸部、腋下可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，心肺無(wú)異常，肝肋緣下5cm，質(zhì)地稍硬，輕壓痛，脾左肋緣下7cm，質(zhì)韌，輕壓痛。查血常規(guī)示全血細(xì)胞減少，肝腎功能正常，乳酸脫氫酶正常，Coombs試驗(yàn)單抗分型均為陰性，Ham試驗(yàn)陰性，EB病毒抗體陰性，染色體核型46 XY[4]，骨髓細(xì)胞免疫表型檢測(cè)：有核細(xì)胞中淋巴細(xì)胞占4.4%，以成熟T淋巴細(xì)胞為主，前體B淋巴細(xì)胞不高，單核細(xì)胞2.2%，粒細(xì)胞76.5%，原始細(xì)胞占2.8%，有核紅細(xì)胞10.2%。腹部CT示：巨脾，肝肋下4cm，膽胰未見(jiàn)異常。PET-CT示：巨脾，F(xiàn)DG攝取增高，胸骨、雙側(cè)肱骨上段、股骨上段及骨盆骨髓FDG攝取增高，考慮骨髓增生性血液系統(tǒng)疾病，未見(jiàn)代謝異常淋巴結(jié)。行脾臟切除術(shù)，并行脾臟組織病理學(xué)檢查、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢。診斷為肝脾αβT細(xì)胞淋巴瘤。建議患者行異基因造血干細(xì)胞移植。后患者轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院治療。隨訪目前患者化療治療中，肝臟明顯縮小，仍有間斷發(fā)熱，正在等待移植配型結(jié)果。

2實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1脾臟組織病理檢查

2.1.1方法選取部分脾臟進(jìn)行石蠟包埋，4μm厚切片，常規(guī)HE染色和二步法免疫組化染色。選用單克隆抗體：CD3、CD4、CD8、CD20、TIA-1、CD56均購(gòu)自北京中杉金橋公司。免疫組化步驟為：常規(guī)脫蠟及復(fù)水后，使用0.3%H2O2阻斷內(nèi)原酶。用1%的正常山羊血清滴片以減少非特異性著色。再滴入分別滴加1抗試劑，4℃冰箱過(guò)夜，繼而滴加2抗40～50μl，室溫靜置，DAB顯色5～10min，在顯微鏡下掌握染色程度；蘇木精復(fù)染2min，鹽酸酒精分化；脫水、透明、封片、鏡檢。

2.1.2結(jié)果脾臟病理及免疫組化：脾臟白髓萎縮，紅髓部分淤血，部分區(qū)域竇擴(kuò)張明顯，形成血管瘤樣改變，一類(lèi)異常細(xì)胞散在分布，呈親竇性生長(zhǎng)，并累及髓索，該類(lèi)細(xì)胞體積偏大，有的細(xì)胞胞核呈空泡狀，染色質(zhì)細(xì)致，可見(jiàn)核仁，竇內(nèi)組織免疫組化示：CD2+、CD3+、CD4-、CD8+、CD20-、TIA-1+、CD56-，且與骨髓內(nèi)的竇內(nèi)侵犯的瘤細(xì)胞一致。

2.2骨髓涂片骨髓增生明顯活躍，粒系統(tǒng)占45%，形態(tài)無(wú)明顯異常；紅系統(tǒng)占34%，以中晚幼紅細(xì)胞為主，類(lèi)巨幼樣變，核漿發(fā)育失衡，可見(jiàn)分裂像；單核細(xì)胞2%；淋巴細(xì)胞占 19%，可見(jiàn)一類(lèi)胞體較大淋巴細(xì)胞，核不規(guī)則，染色質(zhì)粗，核仁隱約可見(jiàn)，，胞漿藍(lán)色，可見(jiàn)嗜天青顆粒。全片巨核細(xì)胞42個(gè)，分類(lèi)25個(gè)巨核細(xì)胞，其中幼稚巨核細(xì)胞5個(gè)，成熟無(wú)血小板形成巨核細(xì)胞18個(gè)，成熟有血小板形成細(xì)胞2個(gè)；血小板少見(jiàn)。

2.3骨髓病理骨髓增生活躍，異型淋巴細(xì)胞增多，可見(jiàn)瘤細(xì)胞竇內(nèi)侵犯。

3討論

2001~2013年國(guó)內(nèi)共報(bào)道肝脾T細(xì)胞淋巴瘤13例，現(xiàn)包括本例統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

3.1病因尚不明確，有報(bào)道可能與免疫系統(tǒng)異常相關(guān)。

3.2臨床表現(xiàn)男性多見(jiàn)，以青壯年為主，其中最小1例年僅4歲[2]，最大者45歲，均有發(fā)熱、外周血1系或多系減少，血小板減少更多見(jiàn)。均伴有肝和（或）脾臟腫大，肝腫大多見(jiàn)。另有黃疸、溶血、出血、肝功能異常等表現(xiàn)。

3.3實(shí)驗(yàn)室檢查肝脾T細(xì)胞淋巴瘤者血常規(guī)一般為全血細(xì)胞減少，骨髓增生可減低、活躍或正常，當(dāng)瘤細(xì)胞累及骨髓時(shí)骨髓病理檢查可見(jiàn)一類(lèi)異常的淋巴細(xì)胞。肝、脾等組織的病理及免疫組化檢查可見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞簇狀分布，脾組織可見(jiàn)白髓萎縮，紅髓擴(kuò)張，竇內(nèi)見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，也有報(bào)道匯管區(qū)有明顯的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)甚至是惟一的表現(xiàn)，免疫組化結(jié)果為：CD2+、CD3+、CD4-/+、CD5-、CD7+CD8-/+、CD20-，其中CD4、CD8是區(qū)分肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤和肝脾αβT細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵，前者二者表現(xiàn)為雙陰性，后者表現(xiàn)為單陽(yáng)性。腫瘤細(xì)胞一旦侵犯骨髓，表現(xiàn)為 T 細(xì)胞過(guò)度增生并沿竇隙分布，免疫表型與肝脾處相同。肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤TCRγδ陽(yáng)性，肝脾αβT細(xì)胞淋巴瘤TCRαβ陽(yáng)性。在分子水平上，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明其與7號(hào)等臂染色體與該病相關(guān)。Travert 等[3]研究發(fā)現(xiàn)肝脾T細(xì)胞淋巴瘤過(guò)表達(dá)NK細(xì)胞基因編碼的相關(guān)分子：FOS和VAV3 ，而抑癌基因AIM1低表達(dá)。

3.4診斷本病常表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少，青壯年起病，臨床查體及X光片、CT等常無(wú)特異性，一般實(shí)驗(yàn)室檢查少有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。需排除感染性和風(fēng)濕性疾病。雖然骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及骨髓活檢可能會(huì)有發(fā)現(xiàn)，但限于本病發(fā)病率極低，醫(yī)生往往忽視該疾病。對(duì)于淋巴細(xì)胞特異性標(biāo)記的檢查、融合基因及染色體檢查等往往會(huì)提示本病。但確診需要進(jìn)行肝、脾組織的病理學(xué)檢查以及免疫組化檢查。

3.5治療尚無(wú)有效治療方案，一般采取化療，化療緩解后的異基因造血干細(xì)胞移植可能是根治本病的方法[4]。本病進(jìn)展快、預(yù)后差，統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)病例生存期僅5.8個(gè)月。

4結(jié)論

肝脾T細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見(jiàn)疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制仍待研究，疾病進(jìn)展快，缺乏有效的治療手段，預(yù)后差。

參考文獻(xiàn):

[1]Farcet JP.Gaulard，Marollean JP，et al.Extranodal peral T-cell lymphoma:ainusal/sinusoidal localization of m alignant cells expressing the T-cell receptor γδ[J].Blood，1990，75:2213-2219.

[2]竺曉凡，鄒堯，陳玉梅，等.兒童肝脾γδT 細(xì)胞淋巴瘤一例報(bào)告附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華血液病學(xué)雜志，2003，24（11）：613-614.

[3]Travert M， Huang Y， De Leval L， et al. Molecular features of hepatosplenic T-cell lymphoma unravels potential novel therapeutic targets[J]. Blood， 2012， 119(24): 5795-5806.

[4]Rattarittamrong E， Norrasethada L， Ya-In C， et al. Hepatosplenic T-cell Lymphoma[J]. Journal of Hematology and Transfusion Medicine， 2013， 23(1): 61-68.

編輯/申磊