摘要：目的 觀察恩替卡韋治療對阿德福韋初治應(yīng)答不佳的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者臨床效果。方法 43例阿德福韋酯原發(fā)治療失敗的HBeAg陰性慢性乙肝患者患者分成兩組，治療組口服恩替卡韋分散片、對照組口服阿德福韋酯，治療24w。結(jié)果 治療組患者的HBV-DNA水平、ALT水平明顯低于對照組，治療組的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對照組。結(jié)論 阿德福韋酯原發(fā)治療失敗的慢乙肝患者，改用恩替卡韋治療可獲得滿意的療效

關(guān)鍵詞：阿德福韋酯 ；恩替卡韋；原發(fā)治療失敗

在國內(nèi)，阿德福韋酯被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療，但部分患者對阿德福韋酯治療應(yīng)答效果不佳，目前這部分治療失敗的患者的進一步治療方案尚沒有一致意見，我們使用恩替卡韋治療經(jīng)阿德福韋初治失敗的慢性乙型肝炎患者，報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料43例患者為2008～2012年在我院門診治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，所有患者均符合2000年西安會議制訂的病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。男性患者33例，女性10例；年齡26～55歲，平均38.53±18.27歲，所有入選者均為經(jīng)阿德福韋酯原發(fā)治療失敗[1]患者，定義為依從性良好，但接受阿德福韋酯單藥初始治療至少24w， HBV-DNA下降小于2 log10IU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并HIV、HCV、HDV或HEV感染；②合并有酒精性肝病或肝硬化、肝臟惡性腫瘤或其他肝臟疾??；③既往接受過干擾素或其它核苷(酸)類藥物治療。

1.2方法符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者分成兩組，觀察組28例，均停止阿德福韋酯治療，給予口服恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴公司生產(chǎn)）0.5mg/d；對照組15例，繼續(xù)口服阿德福韋酯（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)）10mg/d治療。所有患者均要求在晚上睡前空腹服藥。

1.3觀察指標(biāo)治療時間為24w，主要觀察的指標(biāo)是治療結(jié)束時患者外周血HBV-DNA水平、ALT水平和 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰定義為低于檢測下限(<500拷貝/ml)。

1．4檢測方法所有患者門診隨訪1次/4w，治療后第12w、第24w進行外周血HBV-DNA、生化學(xué)檢測。生化指標(biāo)檢測采用全自動生物化學(xué)分析儀檢測；HBV-DNA檢測系統(tǒng)為羅氏公司熒光定量PCR Lightcycler 480，試劑為上海科華生物工程股份有限公司生產(chǎn)，其檢測范圍為5.0×102～5．0×108 copies/ml。

1．5統(tǒng)計學(xué)分析用SPSS 16．0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組間率或構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗，兩組間均數(shù)的比較用t檢驗。P<0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1如表1中所示，治療前兩組患者的男女構(gòu)成、年齡、HBV-DNA水平和ALT水平之間沒有明顯的差異，兩組間具有可比性。

2.2如表2所示，經(jīng)過24w治療后，采用恩替卡韋的治療組28例患者的HBV-DNA、ALT平均值分別為（3.05±0.822） log10拷貝/ml、（40.11±19.47）U/L明顯低于對照組的平均值（4.71±1.46）log10拷貝/ml、（95.87±65.12）U/L，治療組的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為82.14%高于對照組的26.67%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2．3安全性在6個月的治療觀察期內(nèi)，治療組2例患者出現(xiàn)CK、CK-MB水平輕度升高（小于5倍ULN），但患者無明顯自覺癥狀，經(jīng)過對癥治療后恢復(fù)正常，其他患者未發(fā)生任何不良事件。

3討論

抗病毒治療已經(jīng)成為慢性乙型肝炎的主要治療手段，但目前無論干擾素或者核苷（酸）類藥物治療，均未能獲得理想效果[1]。越來越多的研究證實，慢性乙型肝炎患者抗病毒治療早期應(yīng)答情況可以預(yù)測遠(yuǎn)期療效[2]。Keeffe等[3]于2007年首次提出了\"路線圖概念\"優(yōu)化治療理念，強調(diào)早期進行優(yōu)化治療，是提高療效、降低耐藥的重要的措施。

由于價格適宜且與其它核苷（酸）類藥物沒有交叉耐藥位點等特點，阿德福韋酯在國內(nèi)很多地區(qū)被廣泛用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療[4]。但實踐中發(fā)現(xiàn)，部分患者使用阿德福韋酯不能獲得滿意的療效[1]。影響應(yīng)答效果的因素尚不明確，治療前基線ALT的水平、HBV-DNA水平、TNF-α水平、HBV基因型、阿德福韋酯用量不足[5，6]均可能可能影響阿德福韋酯應(yīng)答效果。

我國的慢性乙肝指南中，對阿德福韋酯耐藥病毒株，推薦的補救治療措施是采用其它沒有交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物進行聯(lián)合治療[1]。而對于阿德福韋酯原發(fā)治療失敗后的優(yōu)化治療，文獻報道不多[7-9]，多數(shù)作者采用聯(lián)合治療。但由于選擇阿德福韋酯進行初始治療的的患者，多數(shù)經(jīng)濟條件有限，聯(lián)合治療將大大增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，極易造成患者治療的依從性下降，影響治療效果。

在本研究中，我們觀察28例阿德福韋酯原發(fā)治療失敗的慢乙肝患者，通過恩替卡韋單藥治療24w取得了滿意的臨床療效。與繼續(xù)單用的阿德福韋治療的患者相比，改用恩替卡韋治療后，無論是HBV-DNA、ALT水平下降程度，還是HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率方面，均有較大優(yōu)勢。在經(jīng)濟欠發(fā)達的地區(qū)，對阿德福韋單藥原發(fā)治療失敗的慢性乙肝患者，改用恩替卡韋進行治療是一個有效、安全、經(jīng)濟的選擇。但由于本文中患者治療觀察的時間較短，隨著時間延長，核苷（酸）類藥物序貫治療是否存在較高的耐藥風(fēng)險，還需要進一步觀察。

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編輯/哈濤