摘要：肺炎鏈球菌是細(xì)菌性肺炎的主要致病菌，當(dāng)機(jī)體自身狀態(tài)改變或伴有其他疾病時(shí)，肺炎鏈球菌可以發(fā)展為侵襲性疾病導(dǎo)致中耳炎、細(xì)菌性大葉肺炎、腦膜炎、菌血癥等疾病。

關(guān)鍵詞：蛋白質(zhì)疫苗；肺炎鏈球菌；免疫原性

肺炎鏈球菌是廣泛分布于自然界的一種條件致病菌，黏附于人的鼻咽部，能夠引起世界范圍內(nèi)的細(xì)菌感染性疾病，幼兒、老人及免疫力低下者為高危人群。據(jù)報(bào)道全球每年大約有120萬(wàn)人死于肺炎鏈球菌性肺炎[1]，在發(fā)展中國(guó)家，無(wú)癥狀鼻咽帶菌者非常普遍，每年約有500萬(wàn)5歲以下的兒童死于肺炎鏈球菌引起的腦膜炎[2]，但目前使用的疫苗多為型特異性多糖疫苗，難以覆蓋所有血清型，且免疫原性較弱，疫苗價(jià)格高，因此以蛋白為主且覆蓋型別廣泛的疫苗已出現(xiàn)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

1肺炎鏈球菌莢膜多糖疫苗

莢膜多糖是人體中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出抗原性的非蛋白類物質(zhì)，是肺炎鏈球菌主要的毒力因子。莢膜多糖疫苗能刺激特異性抗體的產(chǎn)生和補(bǔ)體的活化，從而介導(dǎo)調(diào)理吞噬作用，并且通過(guò)中性粒細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞破壞入侵的肺炎鏈球菌，但是對(duì)于2歲以下的嬰幼兒，由于其免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，很難激發(fā)抗體應(yīng)答產(chǎn)生保護(hù)性IgG抗體，即使產(chǎn)生了，在免疫數(shù)月內(nèi)也會(huì)迅速降低，再次免疫后也無(wú)記憶反應(yīng)，不能對(duì)肺炎和侵襲性疾病進(jìn)行預(yù)防。

2肺炎鏈球菌多糖-蛋白結(jié)合疫苗

自上世紀(jì)80年代起，美國(guó)便開(kāi)始了肺炎鏈球菌多糖與蛋白結(jié)合疫苗的研制。目前，已成功研制出7價(jià)肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗，其接種對(duì)象主要針對(duì)2歲以下的嬰幼兒，該研制過(guò)程使用了運(yùn)載蛋白如流感嗜血桿菌蛋白D、腦膜炎奈瑟球菌外膜蛋白復(fù)合物、白喉毒素的無(wú)毒變株、白喉及破傷風(fēng)類毒素等，提高了疫苗的免疫原性。但是研究表明該種疫苗可能存在莢膜血清型轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象，引起非疫苗型的肺炎鏈球菌性疾病增加。另外，該疫苗的制備過(guò)程復(fù)雜、成本價(jià)格高，在不同人群中免疫效果也不同，應(yīng)用中需要根據(jù)不同的情況進(jìn)行嚴(yán)格的篩選。

3肺炎鏈球菌蛋白質(zhì)疫苗

隨著對(duì)肺炎鏈球菌致病機(jī)制的深入研究，其與多糖疫苗相比具有以下幾種優(yōu)勢(shì)：對(duì)所有年齡組的人群都能產(chǎn)生保護(hù)作用，并誘發(fā)免疫記憶；運(yùn)用高保守的蛋白質(zhì)疫苗接種，可以產(chǎn)生非血清型依賴的的保護(hù)作用；生產(chǎn)成本低，能夠在發(fā)展中國(guó)家大規(guī)模普及使用。目前有多種肺炎鏈球菌表面的蛋白正在研究中，以下幾種成為了研究焦點(diǎn)。

3.1肺炎鏈球菌表面蛋白A肺炎鏈球菌表面蛋白A（PspA）是肺炎鏈球菌最重要的毒力因子之一，所有臨床分離的肺炎鏈球菌中均發(fā)現(xiàn)其存在。PspA具有較好的免疫原性，重組的PspA第一期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的抗體能夠與異種的PspA發(fā)生交叉反應(yīng)，可預(yù)防經(jīng)腹膜注射肺炎鏈球菌小鼠的感染。繼續(xù)優(yōu)化PspA抗原作用途徑，探索其保護(hù)機(jī)制是PspA成為疫苗的前提條件[3]。

3.2肺炎鏈球菌表面黏附素A肺炎鏈球菌表面黏附素A（PsaA）被認(rèn)為是肺炎鏈球菌的黏附分子，具有種特異性。PsaA蛋白是一種遺傳上高度保守的表面結(jié)合脂蛋白，90個(gè)血清型均可擴(kuò)增出psaA基因，有較好的免疫原性。經(jīng)Sampson等[8]研究表明在肺炎鏈球菌寄居鼻咽部并引起下呼吸道疾病過(guò)程中，PsaA主要起黏附作用，肺炎鏈球菌表面存在與否直接影響到肺炎鏈球菌的致病性。由于PsaA具有的特性使其成為研究熱點(diǎn)之一，但仍有許多問(wèn)題需要不斷完善，隨著研究的深入，PsaA將在肺炎鏈球菌性疾病的預(yù)防中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

3.3溶血素溶血素是肺炎鏈球菌產(chǎn)生的巰基激活毒素[4]，能夠溶解細(xì)胞、活化補(bǔ)體，能夠溶解真核細(xì)胞，妨礙細(xì)胞和免疫系統(tǒng)可溶性分子的功能。此外，它還抑制支氣管黏膜纖毛的運(yùn)動(dòng)。所以，溶血素被認(rèn)為是一種重要的毒力因子[5]，在肺炎鏈球菌引起炎癥反應(yīng)時(shí)起著重要作用。對(duì)患者的前瞻性分析發(fā)現(xiàn)血清中含有抗溶血素抗體的患者發(fā)生菌血癥的概率就會(huì)降低[6]，此研究結(jié)果表明溶血素將有可能成為肺炎鏈球菌蛋白疫苗的抗原位點(diǎn)。

除了上述幾種蛋白外，還有多種肺炎鏈球菌相關(guān)蛋白在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都表現(xiàn)出不同程度的保護(hù)作用，有望成為肺炎鏈球菌蛋白疫苗的組成部分。隨著研究的不斷深入，毫無(wú)疑問(wèn)蛋白質(zhì)疫苗將會(huì)取代目前使用的多糖和多糖結(jié)合疫苗。

總之，新的組分和可供選擇的方法將成為未來(lái)候選疫苗的發(fā)展需要。莢膜多糖疫苗和多糖-蛋白結(jié)合疫苗存在著一定的弊端，伴隨著肺炎鏈球菌新的毒力蛋白的不斷發(fā)現(xiàn)，各種蛋白質(zhì)的組合方式和作用途徑的優(yōu)化，我們希望能夠盡早研制出防止肺炎鏈球菌感染的蛋白疫苗。聯(lián)合疫苗、活疫苗、DNA疫苗也已經(jīng)開(kāi)始研究探索。要發(fā)展更為有效的肺炎鏈球菌疫苗還需要加強(qiáng)肺炎鏈球菌血清型流行病學(xué)和耐藥菌株的檢測(cè)，同時(shí)對(duì)其致病機(jī)制和抗體保護(hù)機(jī)制的不斷深入研究開(kāi)發(fā)出有臨床價(jià)值有效疫苗。

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編輯/孫杰