摘要：目的 觀察雷替曲賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的療效及不良反應(yīng)。方法 將60例晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為治療組30例，對(duì)照組30例。治療組給予雷替曲賽聯(lián)合奧沙利鉑方案治療，對(duì)照組給予奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶方案治療，全部患者均接受至少4個(gè)周期的化療。結(jié)果 治療組完全緩解0例，部分緩解為16例，穩(wěn)定13例，進(jìn)展1例；對(duì)照組完全緩解0例，部分緩解為8例，穩(wěn)定19例，進(jìn)展3例。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（*P<0.05）。結(jié)論 雷替曲賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌安全有效。

關(guān)鍵詞：雷替曲塞；奧沙利鉑；晚期結(jié)直腸癌；化療

結(jié)直腸癌是一種發(fā)生于腸道的惡性腫瘤，在我國結(jié)直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第4位，死亡率為第5位[1]，并有逐年上升的趨勢(shì)。結(jié)直腸癌的主要治療方法是手術(shù)切除，但結(jié)直腸癌根治術(shù)后仍有50%的病例復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要原因是術(shù)前已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為消滅這些微小病灶進(jìn)行化療治療能夠減少晚期結(jié)直腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善生活質(zhì)量，延長生存期。近年來，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑用于晚期結(jié)直腸癌化療療效較好[2-5]，2012年1月～2014年1月，我科使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌患者臨床效果較佳，不良反應(yīng)較低，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年01月～2014年01月本科晚期結(jié)直腸癌患者60例，其中男36例，女24例；年齡30～75歲，平均（54.5±2.6）歲；60例患者用完全隨機(jī)化分組的方法將選取的病例隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組30例中男20例，女10例，年齡30～70歲，平均（52.6±2.4）歲，結(jié)腸癌16例，直腸癌14例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移5例，肺轉(zhuǎn)移5例，腹膜轉(zhuǎn)移4例，局部復(fù)發(fā)6例。對(duì)照組30例中男19例，女11例，年齡32～75歲，平均（53.5±2.8）歲，結(jié)腸癌17例，直腸癌13例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移3例，腹膜轉(zhuǎn)移6例，局部復(fù)發(fā)9例。選擇入組患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)診斷為晚期結(jié)直腸癌；②初診或結(jié)直腸癌根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移未進(jìn)行化療；停用化療藥物>6個(gè)月或停止放療>3個(gè)月；未使用過雷替曲塞及奧沙利鉑；③可經(jīng)CT或MRI檢測病灶大?。虎苌尜|(zhì)量（KPS）評(píng)分>70分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤治療前行血常規(guī)、肝、腎功能，心電圖檢查等均正常。兩組患者性別、年齡、病理類型等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療組 采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325）3 mg/m2，第1 d靜脈滴注15 min以上；奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20000337）130 mg/m2，第1 d靜脈滴注3 h，重復(fù)1次/3 w。

1.2.2對(duì)照組 采用奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶方案化療，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20000337）130 mg/m2，第1 d靜脈滴注3 h，亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H32022391）120 mg/m2，第2 d～第6 d靜脈滴注，5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，H31020593）350 mg/m2，第2 d～第6 d靜脈滴注，重復(fù)1次/3 w。

所有入組患者靜脈滴注奧沙利鉑時(shí)注意保暖，避免周圍神經(jīng)不良反應(yīng)?；熯^程中靜脈應(yīng)用地塞米松、格拉司瓊、口服地榆升白片等預(yù)防嘔吐、白細(xì)胞下降。

1.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù) RECIST實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解（CR）：全部病灶消失，至少維持4 w；部分緩解（PR）：縮小至少30%，至少維持4 w；病變進(jìn)展（PD）：增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定（SD）：介于PR和PD之間；不良反應(yīng)：按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定[6]，不良反應(yīng)分為0-Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1近期療效 60例患者進(jìn)行4～6個(gè)周期化療，大部分患者腹部疼痛、納差、惡心、血便等臨床癥狀明顯改善，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.2不良反應(yīng) 治療組常見的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、食欲不振、惡心、嘔吐、肝功能異常、腹瀉、周圍神經(jīng)炎等，與對(duì)照組相比兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腹瀉、周圍神經(jīng)炎不良反應(yīng)發(fā)生率兩組無明顯差別（*P>0.05），見表2。

3討論

結(jié)直腸癌是我國第4位癌癥死因，結(jié)直腸癌的化學(xué)治療雖然經(jīng)過了幾十年的臨床實(shí)踐與摸索，但進(jìn)展較緩慢，晚期結(jié)直腸癌患者的中位生存時(shí)間僅為6～9個(gè)月[7]。大多數(shù)患者確診時(shí)已屬于中晚期，給根治性手術(shù)帶來困難，即便能夠手術(shù)，術(shù)后約有50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[7]。結(jié)直腸癌敏感的化療藥物不多，經(jīng)典的藥物是5-氟尿嘧啶，有效率也<20%，20世紀(jì)90年代后期隨著雷替曲塞、奧沙利鉑、伊立替康等新藥問世以來，晚期結(jié)直腸癌的近期有效率及生存期均得到了顯著的提高。

雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶（TS），與氟尿嘧啶或氨甲喋呤相比，直接和特異性TS抑制劑，TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成過程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸，抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)TS抑制作用。雷替曲塞通過增強(qiáng)TS抑制能力、延長抑制的時(shí)間而提高其抗腫瘤活性。

奧沙利鉑（Oxaliplatin L-OPH）為第三代鉑類化合物，通過形成鉑化DNA加合物而抑制DNA的合成，并且抑制DNA的修復(fù)從而激活信號(hào)傳遞通路引起程序化死亡，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但奧沙利鉑表現(xiàn)出與順鉑不同的廣譜的抗腫瘤作用，對(duì)傳統(tǒng)鉑類藥物內(nèi)源性或獲得性耐藥的腫瘤細(xì)胞也有抗腫瘤作用。這于奧沙利鉑形成了不同的加合物結(jié)構(gòu)并避開了某些鉑類耐藥機(jī)制有關(guān)，特別是錯(cuò)配修復(fù)缺陷和旁路復(fù)制機(jī)制。奧沙利鉑通過快速生物轉(zhuǎn)化過程轉(zhuǎn)化為多種有活性及無細(xì)胞毒性的鉑類物質(zhì)，對(duì)順鉑耐藥的晚期結(jié)直腸癌細(xì)胞株有明顯的抑制作用。

晚期結(jié)直腸癌一直采用氟尿嘧啶或其類似物為基礎(chǔ)的化療方案，目前中晚期結(jié)直腸癌一線化療方案為FOLFOX方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），但是5-氟尿嘧啶需要靜脈連續(xù)注藥或經(jīng)外周穿刺中心靜脈置管術(shù)置管后持續(xù)泵入，易出現(xiàn)靜脈炎等并發(fā)癥。本觀察采用FOLFOX標(biāo)準(zhǔn)治療方案作對(duì)照，比較雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的有效性及不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在不良反應(yīng)方面雷替曲賽聯(lián)合奧沙利鉑方案在血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)毒性等方面有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，而其使用方面，住院周期短，全組無1例患者因不能耐受而終止治療，而FOLFOX方案治療過程中有2例患者因不能耐受而終止治療。

綜上，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌安全有效，近期療效較佳，不良反應(yīng)較輕。由于本觀察病例數(shù)及隨訪時(shí)間有限，尚需擴(kuò)大病例并設(shè)置對(duì)照組進(jìn)一步觀察其療效。

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編輯/張燕