摘要：腫瘤多藥耐藥的產(chǎn)生是由多因素、多環(huán)節(jié)介導(dǎo)的，它的機(jī)制包括：ABC轉(zhuǎn)運子超家族成員的異常增多；信號傳導(dǎo)通路異常；靶酶質(zhì)和量的改變；藥物的活化障礙；耐藥基因的異常表達(dá)；修復(fù)能力增強(qiáng)等。MDR是腫瘤化療失敗最主要的原因。本文就腫瘤多藥耐藥的發(fā)生機(jī)制及逆轉(zhuǎn)策略的進(jìn)展作一全面的綜述。

關(guān)鍵詞：腫瘤；多藥耐藥；機(jī)制；逆轉(zhuǎn)策略

腫瘤細(xì)胞在首次或再次接受化療時，對某種化療藥物產(chǎn)生耐藥，且對其他非同類型、結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制相異的藥物也耐藥的廣譜耐藥現(xiàn)象即為腫瘤多藥耐藥。本文就腫瘤多藥耐藥的發(fā)生機(jī)制及逆轉(zhuǎn)策略的進(jìn)展作一全面的綜述，整體分析著力于從一條多靶點、高特異性、高效應(yīng)、毒副作用小的逆轉(zhuǎn)途徑。

1 P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的MDR及其逆轉(zhuǎn)策略

1.1產(chǎn)生機(jī)制 P-gp是利用ATP水解釋放能量主動將疏水親脂性的化療藥物轉(zhuǎn)運至胞膜外的藥物輸出泵，由mdr-1基因編碼的，其引起MDR的機(jī)制是：導(dǎo)致胞內(nèi)藥物未能達(dá)到最小有效濃度而產(chǎn)生MDR。它還抑制Caspase激活，產(chǎn)生凋亡耐受型MDR。相關(guān)的耐藥蛋白還包括：多發(fā)耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）、肺耐藥相關(guān)蛋白（LRP）。

1.2逆轉(zhuǎn)策略 上述ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族成員，P-糖蛋白介導(dǎo)的機(jī)制最常見，關(guān)于P-gp抑制劑的作用機(jī)制有：①與抗腫瘤藥物競爭作用于P-gp上的結(jié)合位點；②競爭性作用于P-gp上ATP結(jié)合區(qū)，阻斷ATP水解；③與P-gp上外排功能的變構(gòu)區(qū)域結(jié)合，阻斷其外排底物。最初的第一代P-gp的逆轉(zhuǎn)劑由于無特異性作用靶點、使用劑量大、毒副作用大等，未能得到廣泛使用；第二代逆轉(zhuǎn)劑雖克服了第一代逆轉(zhuǎn)劑的缺陷，但當(dāng)其與部分抗腫瘤藥物合用時，干擾了化療藥物的代謝，增加了化療毒副反應(yīng)；具有廣泛應(yīng)用前景的第三代逆轉(zhuǎn)劑中Tariquidar最為值得關(guān)注，它在低濃度范圍內(nèi)即能逆轉(zhuǎn)MDR，且不影響抗腫瘤藥物的代謝，非競爭性、高親和力與P-pg結(jié)合，抑制作用明顯超過第一和第二代MDR逆轉(zhuǎn)劑。例如：Pellicani等設(shè)計合成了一系列只保留苯甲酰苯胺骨架結(jié)構(gòu)的化合物，因苯甲酰苯胺骨架結(jié)構(gòu)存在于大多第3代P-gp抑制劑或MRP1抑制劑中，最終活性實驗結(jié)果顯示：大部分合成的化合物都具有較好的P-gp抑制活性。Mandal等應(yīng)用基因定向突變等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，P-gp上TM11中的Met948以及TM12中的Phe983、Val988、Met986和Ala990等氨基酸殘基為cis-Z）flupentixol的作用位點，小分子cis-Zflupentixol可使P-gp變構(gòu)，阻止底物的釋放，抑制P-gp對化療藥物的外排功能。

2 caveolin-1與腫瘤的MDR

Caveolae是胞膜上脂筏表面穴樣陷，caveolin-1為骨架分子，與caveolae參與多種細(xì)胞過程，caveolin-1在多個MDR的腫瘤細(xì)胞系高表達(dá)，其原因可能是：①與MDR有關(guān)的胞膜脂質(zhì)成分改變，將依賴caveolae藥物外排泵的藥物轉(zhuǎn)移至胞外，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物未能達(dá)到有效殺傷濃度，導(dǎo)致治療失??；②caveolin-1與P-gp、BCRP/ABCG2、MDR-1基因相互作用，參與耐藥的形成；③caveolin-1可能作為抗凋亡的蛋白參與MDR。Tirado等研究發(fā)現(xiàn)ESFT細(xì)胞中caveolin-1越高，對化療藥物的抵抗就越強(qiáng)，caveolin-1還活化了ESFT細(xì)胞PKCα磷酸化，增強(qiáng)其抵抗阿霉素和順鉑所致細(xì)胞凋亡的能力。

3 相關(guān)信號傳導(dǎo)通路介導(dǎo)的MDR及其逆轉(zhuǎn)研究

3.1 MAPK信號通路 MAPK是絲/蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有：胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK/SAPK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）、ERK5/大絲裂素活化蛋白激酶（ERK5/BMK1）。研究發(fā)現(xiàn)這些信號傳導(dǎo)通路參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤的多藥耐藥。Kazuhiro等發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性和外源性P-gp的表達(dá)均由MEK/ERK/RSK信號通路調(diào)節(jié)，U0126（MEK抑制劑）或者將RSK沉默均促進(jìn)了P-gp的降解，焦今文等發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌經(jīng)多個療程化療后p38MAPK通路受抑制，出現(xiàn)Survivin、ERCC1、LRP的表達(dá)增高，從而產(chǎn)生了腫瘤耐藥的現(xiàn)象。

3.2 PTEN/PI3K/AKT 磷脂酰肌醇-3激酶為兼具絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶活性的胞質(zhì)蛋白；AKT是c-AKT基因編碼的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，AKT可激活mTOR，激活的mTOR調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長增殖、細(xì)胞周期、遷移等?；罨腜I3K/AKT引起NF-KB中IKB激酶磷酸化，激活NF-KB而改變基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、抑制凋亡、促進(jìn)遷移。PI3K/AKT信號通路還抑制抑癌基因p53表達(dá)和凋亡途徑caspase活化，打亂細(xì)胞增殖、凋亡的平衡，致腫瘤的發(fā)生；還參了腫瘤血管的形成，介導(dǎo)腫瘤的多藥耐藥。

4 基因表達(dá)異常介導(dǎo)的MDR及其逆轉(zhuǎn)方向

4.1癌基因或抑癌基因共同參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與凋亡，當(dāng)兩者平衡被打破時就很可能誘發(fā)癌癥。這些基因包括有突變型P53、BCL-2、Surviving、微RNA、RB、HA117等基因。

4.1.1 P53基因是一種抑癌基因，調(diào)節(jié)基因組的穩(wěn)定性。當(dāng)癌癥患者出現(xiàn)P53基因突變時，許多依賴P53基因的反應(yīng)不能進(jìn)行，如DNA受損的腫瘤細(xì)胞不進(jìn)入凋亡途徑，而是進(jìn)入細(xì)胞周期不斷擴(kuò)增，形成耐藥細(xì)胞株，產(chǎn)生耐藥。

4.1.2 BCL-2作為一種抗凋亡基因能專一性抑制許多刺激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，它能同時抑制p53依賴性和非依賴性凋亡途徑，當(dāng)Bcl-2的過表達(dá)時將抑制腫瘤化療引起的細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生耐藥。

4.2基因靶向治療 基因治療中，RNA干擾是將外/內(nèi)源性雙鏈RNA導(dǎo)入細(xì)胞，造成目的mRNA特異性降解，使該基因轉(zhuǎn)錄后沉默的一種現(xiàn)象。具有高特異逆轉(zhuǎn)耐藥、不干擾正常細(xì)胞代謝、高效、穩(wěn)定、作用范圍廣（沉默凋亡基因、耐藥蛋白、酶等）的優(yōu)勢。RNAi的應(yīng)用：張曄等靶向沉默caveolin-1基因?qū)Π⒚顾卣T導(dǎo)的人胃癌耐藥細(xì)胞SGC7901/ADR增殖和遷移，結(jié)果：經(jīng)靶向沉默cav-1基因后，胃癌耐藥細(xì)胞的增殖和遷移明顯受抑制，原因可能與抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白和遷移相關(guān)分子有關(guān)；有研究將靶向Apollon的RNAi聯(lián)合中藥川芎嗪能明顯提高K562細(xì)胞對長春新堿、柔紅霉素的敏感性，減少化療藥物使用劑量，且更易于化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

5 腫瘤干細(xì)胞與MDR

產(chǎn)生機(jī)制 腫瘤干細(xì)胞最初是1994年Lapidot等在急性髓性白血病的研究中證實的，且之后在研究者們在多種癌癥細(xì)胞中也證實了腫瘤干細(xì)胞的存在。腫瘤干細(xì)胞大多處于靜止期，可通過強(qiáng)效的DNA的修復(fù)能力、ABC轉(zhuǎn)運蛋白產(chǎn)生耐藥；還通過積累突變（點突變、基因激活、基因擴(kuò)增）等篩選出頑固的耐藥群體這些腫瘤干細(xì)胞在患者體內(nèi)不斷生長、自我更新增殖而形成MDR細(xì)胞群。

6 展望

我們對腫瘤多藥耐藥的研究遠(yuǎn)不止這些。相信隨著人類科學(xué)的不斷進(jìn)步，人類基因組的再現(xiàn)，有望設(shè)計出RNAi芯片，高通量地篩選藥物靶基因逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥及腫瘤的發(fā)生。而信號傳導(dǎo)通路是所有個體功能實施、表達(dá)所必需的，細(xì)化到兩兩細(xì)胞間的聯(lián)系，介導(dǎo)腫瘤多藥耐藥的相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，不僅與腫瘤耐藥相關(guān)，還與腫瘤的形成、侵襲能力、遷移有關(guān)，它的阻斷有可能間接的抑制癌癥的發(fā)生、降低其惡性程度，該逆轉(zhuǎn)策略為腫瘤的治療提供了新的突破。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/蘇小梅