摘要：

目的：探討中間體瑞替加濱的合成工藝改進(jìn)方法；方法：原料采用硝基苯胺（2），再經(jīng)過還原、取代、硝化、氨基保護(hù)、加成消去、脫保護(hù)、還原反應(yīng)后來獲得瑞替加濱（1）；結(jié)果：完成了N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（3）、N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（4）、N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亞甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（5）、N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亞甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（6）以及N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亞甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（8）的合成，獲得瑞替加濱；結(jié)論：通過改進(jìn)，中間體瑞替加濱的合成方法更加簡單，反應(yīng)選擇性也更高，其成本也相對較低。

關(guān)鍵詞：中間體；瑞替加濱；合成

【中圖分類號】

R181.3+2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）08-0327-01

瑞替加濱的化學(xué)名稱為N-[2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯，是一種由制藥公司在進(jìn)行神經(jīng)元鉀離子通道的開啟劑，可以說是當(dāng)前一種有著全新作用機制的抗癲癇藥物。該藥物已經(jīng)于2011年獲得了歐盟批準(zhǔn)上市，且在同年6月也成功獲得了美國的上市許可，在治療癲癇發(fā)作上起到了非常重要的作用^[1]。該藥在耐藥性部分癲癇的發(fā)作上效果非常顯著，可使其患者的頻率得到有效控制，是當(dāng)前臨床中由于癲癇控制的重要方法?，F(xiàn)對該藥物的合成工藝的改進(jìn)方法進(jìn)行探討。

1 合成路線

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道指出，瑞替加濱的合成方法主要表現(xiàn)為以下4種，分別為：①原料為2-硝基-5-氟苯胺，將其與氟卡胺進(jìn)行充分反應(yīng)后再進(jìn)行還原反應(yīng)，再與氯甲酸乙酯反應(yīng)制作成二鹽酸鹽（瑞替加濱）；②原料為2-硝基-1，4-苯二胺，將其與氟苯甲醛進(jìn)行充分反應(yīng)，再進(jìn)行兩次還原反應(yīng)滯后，再采用氯甲酸乙酯進(jìn)行充分反應(yīng)，即可獲得二鹽酸鹽（瑞替加濱）；③原料為N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯，經(jīng)由硝化、氨基保護(hù)、脫保護(hù)，將其與氟苯甲醛進(jìn)行充分反應(yīng)獲得N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亞甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯，再通過兩次還原反應(yīng)即可獲得二鹽酸鹽（瑞替加濱）；④原料為4-氟-1，2-二硝基苯，再運用氟卡胺對其進(jìn)行充分反應(yīng)，經(jīng)過還原以及與焦碳酸二乙酯進(jìn)行充分的酰化制，即可獲得瑞替加濱^[2]。本次研究的合成路線為圖1。

圖1 瑞替加濱合成路線

2 合成實驗

2.1 N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（3）的合成：

依次在250mL的三口瓶中加入80mL丙酮、13.81g（100mmol）硝基苯胺和70mL碳酸氫鈉水溶液（其中8.40g為氨酸氫鈉），在室溫環(huán)境下將21.70g（200mmol）氯甲酸乙酯，完成滴入后，將其置于60℃的環(huán)境下充分反應(yīng)5h。待到其逐漸冷卻到室溫之后，即可看到大量固體析出，即可進(jìn)行抽濾，對濾餅進(jìn)行水洗，干燥之后即可獲得20.01g白色的針狀結(jié)晶（3），總收率達(dá)到了95.2%，其mp為128.0-129.0℃。

2.2 N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（4）的合成：

將0.6g活性炭、0.81g（3.0mmol）六水合三氯化鐵以及100mL無水乙醇加入到250mL三口瓶中，對其進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁賹?.41g（40.0mmol）化合物3加入其中，在80℃的環(huán)境下緩緩將20mL10.0g水合肼（160mmol，含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)80%）的無水乙醇溶液，完成滴入后即可進(jìn)行5h的回流反應(yīng)。趁熱對其進(jìn)行過濾處理，濾液減壓濃縮干后，剩余物再運用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶，即可獲得白色固體（4），其重量為7.05g，收率為97.8%，mp為74.0-75.0℃。

2.3 N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亞甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（5）的合成：

將120mL冰乙酸、5.18g（35.0mmol）鄰苯二甲酸酐均加入到500mL三口瓶中，在氮氣的保護(hù)之下，在90℃下連續(xù)進(jìn)行3h的攪拌。將80mL的冰乙酸溶液（其中含有2.65g發(fā)煙硝酸）緩緩加入其中，并將其置于100℃的環(huán)境下充分反應(yīng)3h，待到冷卻到室溫之后，即可觀察到有亮黃色的固體析出，對其進(jìn)行抽濾，對濾餅進(jìn)行水洗，再進(jìn)行干燥處理，即可獲得10.6g亮黃色固體（5），收率為85.2%，mp214-216℃。

2.4 N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亞甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（6）的合成：

將120mL無水乙醇溶液（含有2.63g質(zhì)量分?jǐn)?shù)80%水合肼）與9.95g化合物5加入到250mL三口瓶中，再進(jìn)行6h的回流反應(yīng)。待到其逐漸冷卻到室溫之后，將沉淀濾除干凈，濾液減壓濃縮成干，剩余物則采用乙醇重結(jié)晶，即可獲得5.94g暗紅色結(jié)晶（6），收率為94.2%，mp105-107℃。

2.5 N-[2-硝基-4-（4-氟苯基亞甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（8）的合成：

將100mL無水乙醇和5.63g化合物6加入到250mL三口瓶中，并在氮氣的保護(hù)下，將3.41g氟苯甲醛緩緩滴入到其中，完成滴入后，再將其放置到30℃的環(huán)境下，進(jìn)行5h的反應(yīng)。分批將1.42g硼氫化鈉加入其中，進(jìn)行4h的攪拌。再向其中加入50mL的水，連續(xù)進(jìn)行15min的攪拌，減壓將乙醇蒸出，剩下的反應(yīng)液再運用50mL二氯甲烷進(jìn)行3次萃取，萃取液濃縮至干，在剩余物用乙醇重結(jié)晶，即可獲得7.32g紅色固體（8），收率為87.8%，mp85-87℃。

3 瑞替加濱（1）的合成

將0.3g活性炭、0.41g六水合三氯化鐵以及100mL無水乙醇依次加入到250mL三口瓶內(nèi)，將其攪拌均勻之后再將6.67g化合物8加入其中，將其放置到80℃的環(huán)境下，緩緩加入20mL無水乙醇溶液（其中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)80%水合肼5.0g），完成滴入之后，再將放置到80℃環(huán)境下進(jìn)行5h的反應(yīng)。趁熱對其進(jìn)行抽濾，濾液減壓濃縮至干，即可獲得化合物1的粗品。再此阿勇異丙醇對粗品進(jìn)行重結(jié)晶，即可獲得5.74g白色的固體（1），其收率為94.6%，mp140-141℃。

參考文獻(xiàn)

[1]祁金龍，張超，吳茵，等.瑞替加濱的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013，44（3）：223-225.

[2]王瑋，楊金路，張勇.瑞替加濱的合成工藝改進(jìn)[J].中國新藥雜志，2014，22（2）：232-234.