摘要：

四妙勇安湯為滋陰解毒活血的代表方劑，古代常用于治療脫疽之證。目前其臨床應(yīng)用日益廣泛，藥理研究日趨深入。本文就四妙勇安湯抗動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的臨床應(yīng)用與作用機(jī)制研究總結(jié)如下。

關(guān)鍵詞：四妙勇安湯；動(dòng)脈粥樣硬化；機(jī)制

【中圖分類號(hào)】

R453 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）08-0085-01

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多數(shù)心、腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。它包括穩(wěn)定斑塊和易損斑塊兩大類，后者破裂是引起急性臨床事件的主要內(nèi)因，所以干預(yù)易損斑塊的研究對(duì)于防治急性冠脈綜合征等心腦血管病急癥、改善其預(yù)后有著極重要的價(jià)值。近年來的臨床應(yīng)用已證實(shí)了四妙勇安湯能夠穩(wěn)定斑塊，減少臨床急性事件的發(fā)生^[1]。本文總結(jié)近年來四妙勇安湯在臨床中的應(yīng)用及抗動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的機(jī)制研究。

1 四妙勇安湯概述

四妙勇安湯為治療熱毒型脫疽的一則古方，具有滋陰解毒、活血通絡(luò)功效^[2]。此方內(nèi)容最早見于華佗《神醫(yī)秘傳》，有方無名，曰：“此疾發(fā)于手指或足趾之端，先疹而后痛，甲現(xiàn)黑色，久則潰敗，節(jié)節(jié)脫落，……。內(nèi)服藥用金銀花三兩，玄參三兩，當(dāng)歸二兩，甘草一兩，水煎服?！?。清末鮑相璈收載于《驗(yàn)方新編·卷二》中，并將此方命名為“四妙勇安湯”，后世多用于治療脫疽。

方中重用金銀花為君，清熱解毒，玄參瀉火解毒，配甘草加強(qiáng)銀花清熱解毒作用，當(dāng)歸活血祛瘀止痛，合玄參養(yǎng)血滋陰生新，四藥合用共奏清熱解毒、活血止痛之效，全方具有清養(yǎng)結(jié)合，毒瘀并驅(qū)的功效，是治療熱毒壅盛所致的瘡疽癰瘍的代表方劑。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，四妙勇安湯中含有綠原酸、阿魏酸、甘草苷和肉桂酸等化學(xué)成分[3-4]，具有顯著的抗菌消炎、抗氧化、清除自由基、降脂、免疫調(diào)節(jié)等作用[5-6]。

2 四妙勇安湯的臨床應(yīng)用

目前，四妙勇安湯的臨床應(yīng)用日益廣泛，范圍已經(jīng)擴(kuò)展至臨床內(nèi)、外各科。冠心病屬中醫(yī)“胸痹”范疇，病理因素以毒、瘀、痰、虛為主，臨床治療中常以“祛瘀”和“化毒”為治療手段^[7]。周向鋒等^[8]認(rèn)為病毒性心肌炎病機(jī)為邪熱留連，氣陰兩虛，采用四妙勇安湯加苦參、丹參、生黃芪治療，獲得了滿意療效。腦梗死屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，瘀毒、熱毒、痰毒互結(jié)，血脈閉阻，損傷腦絡(luò)，治療上以解毒為大法，輔以益氣活血養(yǎng)筋，祛風(fēng)除痰通絡(luò)。姜鴻雁^[1]等研究認(rèn)為在明確有頸動(dòng)脈粥樣硬化的患者長(zhǎng)期加服適量加味四妙勇安湯可能有助于減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，穩(wěn)定斑塊從而減輕腦梗死的發(fā)病率。還有以四妙勇安湯為主方加減，治療血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈硬化性閉塞癥、下肢深靜脈血栓，雷諾氏病，糖尿病周圍血管神經(jīng)病變等周圍血管性疾病均能取得滿意的療效[9-11]。此外，以四妙勇安湯為主方加減，還可以用于痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、急性胰腺炎、帶狀皰疹、結(jié)節(jié)性紅斑等疾病的治療，取得滿意的臨床療效[12-16]。

3 四妙勇安湯抗AS性疾病的機(jī)理研究

3.1 抗炎作用：

越來越多的臨床研究表明，炎癥反應(yīng)貫穿了AS斑塊形成與破裂的整個(gè)過程，而炎性細(xì)胞因子在AS的發(fā)生發(fā)展中的互相作用成為AS研究中的一個(gè)新領(lǐng)域。吳同和^[17]以清熱解毒方劑四妙勇安湯治療不穩(wěn)定性心絞痛患者，結(jié)果證實(shí)四妙勇安湯通過抑制CRP，達(dá)到拮抗炎癥反應(yīng)，改善心絞痛癥狀和心電圖表現(xiàn)的作用。李氏等^[18]建立大鼠實(shí)驗(yàn)性腹主動(dòng)脈瘤模型，應(yīng)用彈力纖維染色、CD68免疫組織化學(xué)染色觀察動(dòng)脈壁彈力纖維的損傷、巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，用RT-PCR和Western蛋白質(zhì)印跡方法觀察單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （MCP-1）及基質(zhì)金屬蛋白酶-2 （MMP-2）的基因表達(dá)，結(jié)果四妙勇安湯組大鼠腹主動(dòng)脈的擴(kuò)張、動(dòng)脈壁彈力纖維的損傷、CD68陽性表達(dá)、MCP-1和MMP-2的基因表達(dá)程度均明顯降低，證實(shí)四妙勇安湯能通過抑制動(dòng)脈壁炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生明顯的抑制作用。

3.2 抗氧化應(yīng)激作用：

氧化應(yīng)激（oxidative stress）與AS的發(fā)生密切相關(guān)。在AS發(fā)病過程中，細(xì)胞核因子-κB的不適當(dāng)激活是引起炎癥或氧化損傷的關(guān)鍵步驟。研究表明，四妙勇安湯可降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔血脂和氧化修飾的低密度脂蛋白 （ox-LDL）水平，提高血清一氧化氮（NO）含量，其作用機(jī)制與對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)的干預(yù)有關(guān)^[19]。此外，通過高脂飼料、免疫損傷結(jié)合經(jīng)股動(dòng)脈球囊拉傷建立動(dòng)脈粥樣硬化家兔模型，測(cè)定家兔血超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、MCP-1的含量及主動(dòng)脈NF-κB的表達(dá)，結(jié)果，四妙勇安組和辛伐他汀組在各時(shí)間點(diǎn)能夠不同程度的調(diào)節(jié)MDA、SOD、IL-1、TNF-α、MCP-1水平及動(dòng)脈壁NF-κB表達(dá)（P<0.05或P<0.01），提示四妙勇安湯能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化家兔氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，以增強(qiáng)兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性^[20]。

3.3 抗凝與抑制血栓形成：

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，以及斑塊破裂和隨后的血栓形成中，除了炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激參與外，血液的高凝狀態(tài)也是關(guān)鍵性因素。炎癥可以促進(jìn)高凝狀態(tài)，引起局部血栓形成，血栓形成又放大了炎癥反應(yīng)。陳真等^[21]進(jìn)行了小鼠毛細(xì)玻管法、尾出血凝血時(shí)間法、大鼠動(dòng)-靜脈血栓形成法、體外血漿復(fù)鈣時(shí)間和凝血酶原時(shí)間的研究，結(jié)果表明四妙勇安湯提取物灌胃給藥可顯著延長(zhǎng)小鼠尾出血時(shí)間與毛細(xì)玻管凝血時(shí)間（P<0.01）、明顯抑制大鼠血栓形成（P<0.01）、四妙勇安提取物體外給藥可明顯延長(zhǎng)血漿復(fù)鈣時(shí)間（P<0.01）及血漿凝血酶原時(shí)間（P<0.05）。體內(nèi)、體外的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明四妙勇安湯提取物具有明顯的抗凝作用及抑制血栓形成作用。

3.4 保護(hù)血管內(nèi)皮：

內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的起始階段，也是其中心環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮的功能與多種因子相關(guān)。劉真等^[22]通過體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC），建立缺氧損傷模型，采用四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）實(shí)驗(yàn)觀察四妙勇安湯對(duì)缺氧內(nèi)皮細(xì)胞存活率的影響，測(cè)定四妙勇安湯對(duì)缺氧內(nèi)皮細(xì)胞乳酸脫氫酶（LDH）漏出量的影響，并用免疫熒光法檢測(cè)細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）生成量的表達(dá)，結(jié)果四妙勇安湯能顯著增加 MTT 實(shí)驗(yàn)中各孔吸光度值，降低LDH漏出量，增加VEGF的生成量，提示四妙勇安湯具有血管內(nèi)皮保護(hù)的作用，保護(hù)缺氧的HUVEC損傷，其作用機(jī)制與增加細(xì)胞活性、降低缺氧造成的細(xì)胞毒性、增加VEGF的表達(dá)有關(guān)。

3.5 促進(jìn)缺血區(qū)血管新生：

動(dòng)脈粥樣硬化所造成的管腔狹窄，導(dǎo)致局部缺血缺氧甚至壞死，而治療性血管新生是改善缺血性疾病的有效治療方法。血管新生的第一步過程是內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，有研究認(rèn)為，四妙勇安湯可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用參與了對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（ECV304）增殖的影響^[23]；同時(shí)，對(duì)四妙勇安湯進(jìn)行拆方研究發(fā)現(xiàn)不同濃度阿魏酸均可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）mRNA 的表達(dá)，且在1.0×102～104μg/L之間呈一定的量效關(guān)系，顯著促進(jìn)體外培養(yǎng)的ECV304細(xì)胞增殖^[24]。證實(shí)四妙勇安湯可用于冠心病等缺血性疾病的治療，以促進(jìn)新生血管的生成和缺血損傷組織的修復(fù)。

4 總結(jié)

目前，此方的臨床研究與基礎(chǔ)研究日漸深入，從抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制血栓形成、保護(hù)血管內(nèi)皮及促進(jìn)血管新生等角度研究四妙勇安湯抗AS性疾病的作用機(jī)制，體現(xiàn)了中醫(yī)藥多途徑、多靶點(diǎn)的治療效應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了臨床以四妙勇安湯為主加減治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的合理性。

參考文獻(xiàn)

[1]姜鴻雁，杜志剛.加味四妙勇安湯治療腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的臨床研究[J].臨床薈萃，2008，23（15）：1120.

[2]黃瑛.四妙勇安湯在周圍血管病中的運(yùn)用[J].湖北中醫(yī)雜志，2000，（4）：22.

[3]李偉東，王光寧，蔡寶昌.HPLC法測(cè)定四妙勇安湯有效部位中綠原酸阿魏酸的含量[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2006，24（12）：2228-2229.

[4]李偉東，王光寧.四妙勇安湯抗炎有效部位的HPLC圖譜研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，22（5）：312-313.

[5]羅磊，郭曉園.金銀花中綠原酸的研究進(jìn)展[J].農(nóng)產(chǎn)品加工，2008（8）：60-62.

[6]Rodriguez de Sotillo DV， Hadley M.Chlorogenic acid modifies plasma and liver concen trations of： cholesterol， triacylglycerol and minerals in （fa/fa） Zucker rats[J].J Nutr Biochem， 2002， 3：717-726.

[7]王立茹.四妙勇安湯治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病60例[J].陜西中醫(yī)，2010，31（2）：131-132.

[8]周向鋒，鄭海文.加味四妙勇安湯治療病毒性心肌炎31例療效觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2000，21（2）：32.

[9]呂貴德.馬同長(zhǎng)主任醫(yī)師治療血栓閉塞性脈管炎經(jīng)驗(yàn)介紹[J].新中醫(yī)，2005，30（9）：10-11.

[10]王喜周，王彬，李霞.中醫(yī)結(jié)合治療急性下肢深靜脈血栓形成30例[J].山東醫(yī)藥，2006，46（11）：58.

[11]張?jiān)屡d，楊蘭英.四妙勇安湯加減治療雷諾氏病的體會(huì)[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14（7）：922-923.

[12]張件云.四妙勇安湯加味治療痛風(fēng)43例[J].湖南中醫(yī)雜志，2003，19（5）：36.

[13]陳德峰，郭建萍，張新芬.柳氮磺吡啶加中藥治療強(qiáng)直性脊柱炎24例[J].中醫(yī)雜志，2006，47（10）：769.

[14]周國(guó)立，焦麗芝.四妙勇安湯治療急性胰腺炎療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2004，31（10）：860-861.

[15]史巧英.加味四妙勇安湯治療帶狀皰疹127例[J].光明中醫(yī)，2006，21（9）：84-85.

[16]李青松，黎紅梅，楊軍.四妙勇安湯加味聯(lián)合龍珠軟膏治療結(jié)節(jié)性紅斑療效觀察[J].中華中醫(yī)學(xué)雜志，2006，30（4）：338.

[17]吳同和.清熱解毒法對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者C反應(yīng)蛋白的影響[J].吉林中醫(yī)藥，2006，26（11）：43-44.

[18]李大勇，袁明殿，鄭巧楠，等.四妙勇安湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性腹主動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)的抑制作用及機(jī)理[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27（10）：2161-2163.

[19]張軍平，李明，李良軍，等.四妙勇安湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化模型兔血清ox-LDL、NO及MPO的影響[J].中醫(yī)藥通報(bào)，2009，8（2）：53-54.

[20]張軍平，許穎智，李明，等.四妙勇安湯對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型兔氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響[J].中醫(yī)雜志，2010，51（1）：72-74.

[21]陳真，蔣建勤，于忠曉.四妙勇安提取物對(duì)血液凝固和血栓形成的影響[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，30（6）：441-443.

[22]劉真，魏運(yùn)湘，于慧卿.四妙勇安湯對(duì)缺氧人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（5）：31-33.

[23]王筠，袁卓，張軍平.四妙勇安湯對(duì)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV304的增殖作用[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25（9）：1818-1820.

[24]王筠，袁卓，張軍平.阿魏酸對(duì)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV304的增殖作用[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2007，35（3）：4-6.