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Q356 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）08-0029-01

近代醫(yī)學(xué)和近代文明一樣，果碩累累，成就輝煌。它是近代文明的產(chǎn)物，近代醫(yī)學(xué)的歷史不長(zhǎng)，它的成功主要得益于近代藥物學(xué)的發(fā)明，我們回顧藥物發(fā)明的軌跡，清晰的可以看到它對(duì)人類的影響，一個(gè)個(gè)新藥的出現(xiàn)，讓我們攻克了一個(gè)個(gè)臨床難題，解決了一個(gè)個(gè)臨床頑疾，為了頌揚(yáng)這些成就，現(xiàn)讓我們?cè)佻F(xiàn)藥物的發(fā)明史，重溫那激動(dòng)人心的偉大發(fā)現(xiàn)。

抗生素發(fā)明歷史

病源微生物的危害：人類的疾病有三分之二是由病原微生物引起的，其中絕大多數(shù)是由細(xì)菌引起的，在歐洲黑死病呈讓四分之一的歐洲人生病死亡，全球三分之一人感染結(jié)核桿菌，在2010年全球900萬(wàn)人感染結(jié)核病，140萬(wàn)人死亡，其中百分之九十五發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)在100萬(wàn)，肺結(jié)核死亡率每年2萬(wàn)人，霍亂在第三世界國(guó)家也很流行，在印度恒河三角洲地區(qū)發(fā)生過(guò)三次世界性大流行，第一次是1961-1969年，患病人數(shù)8萬(wàn)，第二次是1970-1990年患病人數(shù)16萬(wàn)，第三次是1991年患病人數(shù)60萬(wàn)。另外由大腸桿菌病和金黃色葡萄球菌引起的感染，在臨床工作中不計(jì)其數(shù)，由此可見(jiàn)，病原細(xì)菌是人類的大敵，其危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出任何一次戰(zhàn)爭(zhēng)或自然災(zāi)害死亡人數(shù)的總和。

抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液液中提取物以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。

很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)某些微生物對(duì)另外一些微生物的生長(zhǎng)繁殖有抑制作用，把這種現(xiàn)象稱為抗生。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們終于揭示出抗生現(xiàn)象的本質(zhì)，從某些微生物體內(nèi)找到了具有抗生作用的物質(zhì)，并把這種物質(zhì)稱為抗生素，如青霉菌產(chǎn)生的青霉素，灰色鏈絲菌產(chǎn)生的鏈霉素都有明顯的抗菌作用。所以人們把由某些微生物在生活過(guò)程中產(chǎn)生的，對(duì)某些其他病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學(xué)物質(zhì)稱為抗生素。由于最初發(fā)現(xiàn)的一些抗生素主要對(duì)細(xì)菌有殺滅作用，所以一度將抗生素稱為抗菌素。但是隨著抗生素的不斷發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了抗病毒、抗衣原體、抗支原體，有些是能夠抗寄生蟲(chóng)的，有的能夠除草，有的可以用來(lái)治療心血管病，還有的可以抑制人體的免疫反應(yīng)，可以用在器官移植手術(shù)中。甚至抗腫瘤的抗生素也紛紛發(fā)現(xiàn)并用于臨床，顯然稱為抗菌素就不妥，還是稱為抗生素更符合實(shí)際了?？鼓[瘤（antineoplastic） 抗生素的出現(xiàn)，說(shuō)明微生物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)除了原先所說(shuō)的抑制或殺滅某些病原微生物的作用之外，還具有抑制癌細(xì)胞的增殖或代謝的作用，因此現(xiàn)代抗生素的定義應(yīng)當(dāng)為：由某些微生物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，能抑制微生物和其他細(xì)胞增殖的物質(zhì)叫做抗生素。

抗生素分類：（一）β-內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來(lái)又有較大發(fā)展，如硫酶素類（thienamycins）、單內(nèi)酰環(huán)類（monobactams），β-內(nèi)酰酶抑制劑（β-lactamadeinhibitors）、甲氧青霉素類（methoxypeniciuins）等。

（二）氨基糖苷類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。

（三）四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。

（四）氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。

（五）大環(huán)內(nèi)脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無(wú)味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。

（六）糖肽類抗生素：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧，后者在抗菌活性、藥代特性及安全性方面均優(yōu)于前兩者。

（七）喹諾酮類：包括諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。

（八）硝基咪唑類：包括甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等。

（九）作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。

（十）作用于G+細(xì)菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、桿菌肽等.

（十一）抗真菌抗生素：分為棘白菌素類、多烯類、嘧啶類、作用于真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的抗真菌藥物、烯丙胺類、氮唑類。

（十二）抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。

（十三）抗結(jié)核菌類：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等。

（十四）具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)孢霉素。

抗生素機(jī)制：1、阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌在低滲透壓環(huán)境下膨脹破裂死亡，以這種方式作用的抗生素主要是β-內(nèi)酰胺類抗生素。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，不受這類藥物的影響。

2、與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用，增強(qiáng)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性、打開(kāi)膜上的離子通道，讓細(xì)菌內(nèi)部的有用物質(zhì)漏出菌體或電解質(zhì)平衡失調(diào)而死。以這種方式作用的抗生素有多粘菌素和短桿菌肽等。

3、與細(xì)菌核糖體或其反應(yīng)底物（如tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白質(zhì)的合成——這意味著細(xì)胞存活所必需的結(jié)構(gòu)蛋白和酶不能被合成。以這種方式作用的抗生素包括四環(huán)素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、氯霉素等。

4、阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，阻礙DNA復(fù)制將導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞分裂繁殖受阻，阻礙DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA則導(dǎo)致后續(xù)的mRNA翻譯合成蛋白的過(guò)程受阻。以這種方式作用的主要是人工合成的抗菌劑喹諾酮類（如氧氟沙星）。

5、影響葉酸代謝抑制細(xì)菌葉酸代謝過(guò)程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，妨礙葉酸代謝。因?yàn)槿~酸是合成核酸的前體物質(zhì)，葉酸缺乏導(dǎo)致核酸合成受阻，從而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，主要是磺胺類和甲氧芐啶。

磺胺藥的發(fā)明歷史：1932年杜馬克在第一次世界大戰(zhàn)后，出任了伍柏塔爾染料公司實(shí)驗(yàn)病理學(xué)和細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任。他與同事以蓬勃發(fā)展的德國(guó)化學(xué)工業(yè)為后盾，把染料合成和新醫(yī)藥的研究結(jié)合起來(lái)。他們先后合成了1000多種偶氮化合物，最終發(fā)現(xiàn)了一種早在1908年就已由人工合成的橘紅色化合物。這種化合物能快速而緊密地與羊毛蛋白質(zhì)結(jié)合，因而被用來(lái)給紡織品著色，商品名為“百浪多息”。它能夠快速而有效的殺死鏈球菌，且生物毒性很小。同年，德國(guó)生物化學(xué)家格哈特·杜馬克在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對(duì)于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來(lái)，他又用兔、狗進(jìn)行試驗(yàn)，都獲得成功。這時(shí)，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內(nèi)才能殺死鏈球菌，而在試管內(nèi)則不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事斷定，“百浪多息”一定是在體內(nèi)變成了對(duì)細(xì)菌有效的另一種東西。于是他們著手對(duì)“百浪多息”的有效成分進(jìn)行分析，分解出“氨苯磺胺”?；前返拿趾芸煸卺t(yī)療界廣泛傳播開(kāi)來(lái)。1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”……這樣，醫(yī)生就可以在一個(gè)“人丁興旺”的“磺胺家族”中挑選適用于治療各種感染的藥了。杜馬克，他出生于德國(guó)勃蘭登省拉哥鎮(zhèn)（現(xiàn)屬于波蘭），1935年，杜馬克發(fā)表了有關(guān)藥物的實(shí)驗(yàn)報(bào)告之后，立即引起了一系列磺胺類藥物的發(fā)明。這樣，磺胺類藥物就成為人類征服鏈球菌感染的各類疾病的有效藥物。1939年，由美、法、英等國(guó)醫(yī)學(xué)家提名，杜馬克被授予諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)杜馬克回信表示愿意受獎(jiǎng)時(shí)，希特勒的蓋世太保卻逮捕了他。這樣使得杜馬克直到第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束之后，才前往斯德哥爾摩正式領(lǐng)獎(jiǎng)。

青霉素的發(fā)明：青霉素是1928年11月由英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)從空氣中偶然落到培養(yǎng)基上的青霉菌長(zhǎng)出的菌落周圍沒(méi)有細(xì)菌生長(zhǎng)，他認(rèn)為是青霉菌長(zhǎng)出了某種化學(xué)物質(zhì)，分泌到培養(yǎng)基里，抑制了細(xì)菌生長(zhǎng)，他把這種化學(xué)物質(zhì)命名為青霉素，并發(fā)表了論文，公布于世，但由于他不能提純青霉菌，因而工作到此為止，隨著第二次世界大戰(zhàn)的暴發(fā)，戰(zhàn)場(chǎng)受傷人數(shù)增加，因傷口感染而死亡的人數(shù)增多，因而美國(guó)政府特別需要一種特效抗菌藥物，在英國(guó)牛津威廉.鄧恩爵士病理學(xué)院工作的德國(guó)生化學(xué)家恩斯特.錢恩向他的老板澳大利亞病理學(xué)家霍霍結(jié)德.弗洛里提出研究盤尼西林的建議。弗洛里決意弄清楚盤尼西林是否會(huì)影響動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)菌，這是弗萊明未曾試驗(yàn)過(guò)的內(nèi)容。錢恩的工作就是從霉菌里分離出活性物質(zhì)。1940年5月，弗洛里給8只老鼠注射了致命的病菌。然后，他給其中4只注射了盤尼西林。第二天，未被注射盤尼西林的4只老鼠死了，而另外4只則安然無(wú)恙。弗洛里給一位同事打了電話，告訴她說(shuō)：“這真是個(gè)奇跡?！备ヂ謇锵朐诓∪松砩献霰P尼西林試驗(yàn)，但是要生產(chǎn)出足夠的盤尼西林，他得把他的實(shí)驗(yàn)室變成工廠才行。不久，實(shí)驗(yàn)室里就布滿了管道，還散發(fā)出化學(xué)氣味。1941年2月，他抽取了足夠用于首例病人試驗(yàn)的盤尼西林。艾伯特.亞歷山大警官因嚴(yán)重感染而生命垂危。1941年2月12日他開(kāi)始接受盤尼西林注射。藥效很顯著，幾乎使他康復(fù)?？上Цヂ謇餂](méi)有足夠的盤尼西林繼續(xù)為他治療，沒(méi)能把他救活。此后，又有5名病人被注射了盤尼西林，他們的病情都有好轉(zhuǎn)。其中一些人活了下來(lái)。弗洛里決定制造更多的盤尼西林。但是，在戰(zhàn)時(shí)的英國(guó)，沒(méi)有人能夠伸出援助之手，于是他去了美國(guó)。在那里，專家們?cè)O(shè)計(jì)了一種更好的霉菌培養(yǎng)方法，一家制藥公司開(kāi)始大量生產(chǎn)盤尼西林。他們需要盤尼西林，因?yàn)?941年12月美國(guó)參戰(zhàn)了。在英國(guó)，弗洛里實(shí)驗(yàn)室的盤尼西林生產(chǎn)正加快步伐?；瘜W(xué)公司開(kāi)始提供幫助，并組織進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。到1943年，人們已確信無(wú)疑，盤尼西林是一種救生藥。多虧弗萊明、錢恩和弗洛里，第一種抗生素誕生了。他們?nèi)艘惨虼双@得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1947年，美國(guó)微生物學(xué)家瓦克斯曼又在放線菌中發(fā)現(xiàn)、并且制成了治療結(jié)核病的鏈霉素。

各種抗生素的發(fā)明歷史：1877年，Pasteur和Joubert首先認(rèn)識(shí)到微生物產(chǎn)品有可能成為治療藥物，他們發(fā)表了實(shí)驗(yàn)觀察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長(zhǎng)。

1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當(dāng)時(shí)沒(méi)有任何明顯的副作用。

1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。

1944年在新澤西大學(xué)分離出來(lái)第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y(jié)核。

1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。

1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時(shí)看來(lái)，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。

1956年禮來(lái)公司發(fā)明了萬(wàn)古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘?duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。

1980年代喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。

1992年，這類藥物中的一個(gè)變體因?yàn)樵斐筛文I功能紊亂被美國(guó)取締，但在發(fā)展中國(guó)家仍有使用。

磺胺藥的發(fā)明開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)合成抗生素的先河，它的意義是無(wú)于能比的，在后來(lái)的歲月中，人們仿造它的發(fā)明思路，創(chuàng)造出很多新的化學(xué)合成抗生素，如呋喃坦啶、痢特靈、滅滴靈等。

青霉素的發(fā)明有著非常重大的意義，它開(kāi)創(chuàng)了微生物合成抗生素的先河，從此各種抗生素就不斷的產(chǎn)生，人們興喜若狂，把它稱作生命延長(zhǎng)劑，歷史學(xué)家把它列為二戰(zhàn)中偉大的三項(xiàng)發(fā)明之一，即：原子彈、雷達(dá)、青霉素。后來(lái)人們認(rèn)為，這是一項(xiàng)影響人類歷史進(jìn)程的偉大發(fā)明。

抗生素的發(fā)明是人類和病原菌斗爭(zhēng)中非常重要的一步，它基本上解決了細(xì)菌感染的問(wèn)題，但人類和微生物斗爭(zhēng)的路還很長(zhǎng)，目標(biāo)還很遙遠(yuǎn)，今后威脅人類生存的不是細(xì)菌而是病毒，現(xiàn)在一些醫(yī)學(xué)界專家認(rèn)為，病毒是威脅人類生存的主要微生物，如非典病毒、艾滋病病毒，人類和病源微生物的戰(zhàn)斗還在繼續(xù)，新藥的發(fā)明創(chuàng)造還在繼續(xù)。