摘要：

近幾年，microRNAs被發(fā)現(xiàn)不僅與糖尿病、胰島β細胞功能以及胰島素的分泌相關(guān)，而且參與了各個代謝組織的胰島素抵抗的發(fā)生。研究表明，miRNAs在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著決定性的作用。本綜述旨在闡明miRNAs在糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥進展中參與信號通路機制的研究，為利用miRNAs作為疾病臨床診斷的標志物以及提供相關(guān)疾病的治療靶點奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：MicroRNA；糖尿?。徊l(fā)癥

【中圖分類號】

R587.1 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）08-0026-01

近年來，糖尿病的發(fā)病率日益增加，由于許多因素都參與了整個疾病的發(fā)生，因此糖尿病的治療困難重重，并且糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生更是危害到患者的生命。在糖尿病并發(fā)癥的治療上不僅需要深入明確其病理生理機制，還需要了解和確認其治療靶點。隨著生物學及醫(yī)學的發(fā)展，有證據(jù)表明miRNAs主要通過轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控來維持組織環(huán)境穩(wěn)態(tài)以及疾病發(fā)生發(fā)展過程^[1]。由于miRNAs結(jié)合靶序列的長度很短，所以miRNA可以由成百上千個靶點。而且每條mRNA可能成為多個miRNAs的作用靶點，在不同的類型的細胞和組織中可以被多個miRNA調(diào)控。目前在數(shù)據(jù)庫里大約有2000多個人的miRNA，調(diào)控約達60%的編碼蛋白的轉(zhuǎn)錄本。盡管探究這個復雜的過程面臨挑戰(zhàn)，但大量研究表明miRNAs在糖尿病并發(fā)癥的病理機制調(diào)控方面發(fā)揮巨大的作用，可作為生物學標志物診斷且為治療提供潛在的靶點。

目前研究表明miRNAs糖尿病并發(fā)癥的病理機制調(diào)控方面發(fā)揮巨大的作用，其機制可能是由于miRNAs參與糖尿病炎癥信號通路以及炎癥信號通路來實現(xiàn)的。糖尿病主要的發(fā)病機制是胰島素產(chǎn)生的匱乏或者對胰島素反應的敏感性下降，長期循環(huán)中高血糖狀態(tài)、炎癥信號通路的激活以及相關(guān)細胞的參與導致了一系列并發(fā)癥的發(fā)生。盡管免疫細胞如巨噬細胞和T細胞在維持組織正常生理結(jié)構(gòu)方面具有重要的作用，但在慢性激活的狀態(tài)下，這些細胞就成為了疾病的發(fā)起者而不是防御者。此過程的發(fā)生與高血糖影響細胞因子的分泌，發(fā)揮的直接和間接調(diào)控作用密切相關(guān)。如果炎癥反應被激活，這些細胞就會分泌大量的炎性趨化因子和細胞因子，進一步促發(fā)炎性反應的發(fā)生，產(chǎn)生惡性循環(huán)。MiRNAs主要從兩個方面在糖尿病發(fā)病機制過程中發(fā)揮作用：其一是胰島β細胞丟失和胰島素分泌；其二是胰島素抵抗。除此之外，在糖尿病的并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中也有miRNAs的參與。

MiRNAs可以作用于整個視網(wǎng)膜、腎臟和心臟。在糖尿病患者視網(wǎng)膜中可檢測到大量的炎性因子的表達包括TNF-α，IL-1β^[2]。有研究表明許多可通過上調(diào)NF-κB來調(diào)控糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的miRNAs可以當做生物學標志物，主要包括miR-146a/b， miR-155， miR-132和miR-21。神經(jīng)病變是糖尿病的另一個并發(fā)癥，miRNAs參與神經(jīng)病變的機制可從視網(wǎng)膜病變和腎臟病變中推斷得出，因為其參與的都是微血管相關(guān)的并發(fā)癥。研究表明與NF-κB相關(guān)的miRNAs可能在神經(jīng)病變的炎癥反應過程中發(fā)揮作用^[3]。并且還有文獻指出miRNAs參與腎小球間質(zhì)纖維化的病理過程。特別強調(diào)的是miR-200家族參與了炎癥反應過程和血管的生成過程，目前已證實其可通過作用靶點ZEB2調(diào)控上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化以及膠原的沉積^[4]。研究表明miR-216a、miR-217、miR-377、miR-93和miR-21。miR-216a和miR-217可直接作用于靶點PTEN，激活Akt信號通路促進炎癥反應的發(fā)生、細胞的增殖以及蛋白的合成。MiR-21可調(diào)控TGFβ信號通路與TIF和腎功能紊亂相關(guān)。

在動脈硬化發(fā)生的各個環(huán)節(jié)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有MicroRNA參與，其主要的關(guān)注點是在復雜進展的AS斑塊中觀察到內(nèi)皮細胞衰老的同時可以檢測到明顯升高的MicroRNA-34a。在冠心病患者的血清中microRNA-155水平顯著降低，而且microRNA-155通過MyD88調(diào)控巨噬細胞的分化，還可以減少巨噬細胞對oxLDL的攝取，下調(diào)炎性因子的表達。這些microRNAs無疑可以作為治療AS以及其血管并發(fā)癥的靶點。另外，miR-125b 可增加IL-6和MCP-1在血管平滑肌的表達進而促進主動脈的炎癥反應和AS的發(fā)生。并且MiR-27通過作用于大量的靶點來調(diào)節(jié)血管的生成、NF-κB信號通路、凋亡、細胞基質(zhì)的積累和PPAR信號通路^[5]。

糖尿病心肌病是由心臟不同類型細胞功能紊亂產(chǎn)生的，在糖尿病的心臟中可檢測到M1型巨噬細胞在心肌細胞中的募集，導致細胞因子表達的升高^[6]。M1型巨噬細胞的激活會進一步激活TLR4，從而升高TNFα、IL-6和NF-ΚB。這些細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子會介導一系列調(diào)控反應最終導致心臟的肥大、功能紊亂及心肌纖維化^[7]。參與上述過程的miRNAs包括miR-133， miR-320， miR-29， miR-30， miR-1， miR-206 及miR-21。MiR-21在細胞中表達的失調(diào)造成心肌肥大、纖維化以及心臟疾病的發(fā)生^[8]。在體外培養(yǎng)的心肌細胞中，miR-29家族調(diào)控的失調(diào)可增加膠原的產(chǎn)生進而促使心肌肥大和纖維化的發(fā)生^[9]。另一個調(diào)控心肌疾病的CTGF是由于miR-30和miR-133水平的下調(diào)而出現(xiàn)表達抑制。MirRNAs對心臟的調(diào)控是復雜多樣的，目前面臨著許多挑戰(zhàn)，需要進一步的深入研究才可明確其在心臟中的作用方式。

研究發(fā)現(xiàn)miRNAs在生物生長發(fā)育以及疾病的發(fā)生中扮演重要角色。其功能是復雜多樣的，隨著研究技術(shù)和方法的不斷發(fā)展，miRNAs發(fā)揮生物學功能的機制越來越明確。在此過程中，闡明其與疾病的聯(lián)系，利用其作為疾病診斷的生物學標志物或者將其作為疾病的治療靶點提供新的治療手段無疑對生物醫(yī)學領(lǐng)域具有巨大的貢獻，當然這需要進一步的深入研究才可能實現(xiàn)。

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