韓輝 吳大瑋 陳曉梅 丁士芳

【摘要】目的 進一步探討前降鈣素（PCT）等指標在膿毒癥早期診斷、病情評估以及預后判斷中的價值；探索前降鈣素在指導抗生素應用中的意義。方法 以山東大學齊魯醫(yī)院ICU2009年8月至2010年1月收治病例87例為研究對象，收治24小時內(nèi)觀察血前降鈣素、C-反應蛋白（CRP）、外周血白細胞計數(shù)、APACHEⅡ評分、SOFA評分其它常規(guī)檢測指標，并連續(xù)隔日復查。根據(jù)感染嚴重程度、轉入ICU之前3天抗生素敏感情況、轉入后前5天抗生素敏感情況、轉入后前5天前降鈣素濃度分別區(qū)組比較。比較前降鈣素等各項指標在早期診斷、感染嚴重程度評價、預后評估、推測抗生素是否敏感上的差異。膿毒癥診斷依據(jù)為2001年SCCM華盛頓膿毒癥命名會議標準。結果 1、轉入ICU 24小時內(nèi)，前降鈣素膿毒癥組等均顯著高于非膿毒癥組（P<0.05），并隨感染嚴重程度加重而升高。以膿毒癥為狀態(tài)變量，前降鈣素ROC曲線下面積高于其他統(tǒng)計指標。2、轉入ICU之前3天抗生素不敏感組膿毒癥患者比例高于抗生素敏感組。前降鈣素、C-反應蛋白、心率、外周血白細胞計數(shù)等7項指標抗生素不敏感組高于抗生素敏感組和非感染組（P<0.05），其中前降鈣素、血漿乳酸、APACHEⅡ、SOFA4項指標抗生素敏感組高于非感染組（P<0.05）。3、轉入ICU后第5天治療敏感組前降鈣素與無感染組無明顯差別（P>0.05），治療不敏感組前降鈣素顯著高于治療敏感組和無感染組（P<0.05）。4、轉入ICU后第5天前降鈣素>0.5ng/ml組死亡率高于前降鈣素<0.5ng/ml組（P<0.05），前降鈣素>2ng/ml患者死亡率顯著高于前降鈣素0.5-2ng/ml患者（P<0.05）。結論 前降鈣素能夠較好的用于指導膿毒癥早期診斷及病情嚴重程度評價。前降鈣素有助于推測轉入之前3天抗生素治療是否合理。監(jiān)測前降鈣素變化可用于指導抗生素應用。前降鈣素濃度下降提示抗生素治療有效，感染逐漸得到控制；反之，持續(xù)不降或升高常提示抗生素不敏感或預后不佳。

【關鍵詞】前降鈣素；C-反應蛋白；膿毒癥；抗生素

膿毒癥是ICU病人首要死亡危險因素。目前膿毒癥診斷仍缺乏金標準，臨床缺乏快速有效的診斷方法。體溫、心率、呼吸頻率及外周血白細胞計數(shù)的改變?nèi)狈μ禺愋裕≡瓕W檢查雖然有較好的特異性，但常遠滯后于病情變化，不能指導早期治療。臨床需要具有較高敏感性及特異性的指標，既能早期診斷膿毒癥，又能反映抗生素藥敏情況。前降鈣素是降鈣素的前體，生理狀態(tài)下主要產(chǎn)生于甲狀腺，甲狀腺外前降鈣素合成處于被抑制狀態(tài)，當機體出現(xiàn)感染時，前降鈣素合成被激活，全身多種器官組織均可大量產(chǎn)生前降鈣素，膿毒癥患者血中PCT含量明顯增加，可達到1000倍。小鼠注射內(nèi)毒素后4小時前降鈣素開始升高，6-8小時達峰，24小時內(nèi)均處于高水平。有全身表現(xiàn)的細菌、真菌、寄生蟲感染患者前降鈣素明顯升高，而病毒感染及非感染性炎癥患者前降鈣素水平無明顯變化。為進一步研究前降鈣素在膿毒癥早期診斷和病情評估中的價值，探索其在預后判斷以及指導抗生素應用中的意義，進行了該項研究。

1 材料與方法

1.1 一般資料

以2009年8月至2010年1月半年時間內(nèi)，收治ICU患者87例為研究對象，其中男性63例，女性24例。轉入后28天內(nèi)死亡33例。平均年齡（歲）=58.069、標準差=19.235、最小值=10.000、最大值=90.000。轉入第一診斷：感染因素27例，非感染因素60例（疾病譜見表2）。轉入時存在感染63例、不存在感染24例。機械通氣61例，無機械通氣26例。收治24小時內(nèi)病原學特點（表1）：鮑曼不動桿菌24例，銅綠假單胞菌12例，大腸埃希菌9例，肺炎克雷伯桿菌8例居前4位，且耐藥率較高。耐藥率高：對1種或1種以上碳青霉烯類藥物耐藥，鮑曼不動桿菌21例，銅綠假單胞菌9例；大腸埃希菌ESBLs（+）7例，肺炎克雷伯桿菌ESBLs（+）5例，金黃色葡萄球菌2例均為MRSA?；旌细腥境Ｒ姡捍嬖趦煞N及兩種以上病原菌感染病例16例；革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌混合感染病例7例；存在真菌感染病例5例。

1.2 對象分組

A、根據(jù)2001年國際膿毒癥定義會議膿毒癥診斷標準，將研究對象分為：

（a1）、非膿毒癥組（NS）：臨床不考慮感染且輔助檢查不提示感染，或存在感染但達不到膿毒癥診斷標準。

（a1.1）、非感染組（NI）：病史、癥狀、體征以及輔助檢查均不提示感染，病原學檢查陰性患者。

（a1.2）、局部感染組（LI）：病原學檢查證實存在感染，但尚達不到膿毒癥診斷標準。

（a2）、膿毒癥組（S）：符合膿毒癥診斷標準感染參數(shù)中的至少兩項和炎癥反應參數(shù)中的至少一項指標。

（a2.1）、一般膿毒癥組（GS）：符合膿毒癥診斷標準感染參數(shù)中的至少兩項和炎癥反應參數(shù)中的至少一項指標，無器官功能障礙指標中的任何一項。

（a2.2）、嚴重膿毒癥組（SS）：符合一般膿毒癥診斷標準，出現(xiàn)器官功能障礙指標中任何一項指標；

（a2.3）、多器官功能障礙綜合征組（MODS）：符合一般膿毒癥診斷標準，出現(xiàn)器官功能障礙指標中任何至少兩項指標。

B.根據(jù)轉入之前3天所應用抗生素是否敏感分組。

（b1）、非感染組（NI）：病史、癥狀、體征以及輔助檢查均不提示感染，病原學檢查陰性患者。

（b2）、抗生素敏感組（AS）：病史、癥狀、體征或輔助檢查提示感染的患者，轉入前或轉入后首日病原學檢查提示存在感染，對照病原藥敏檢測，轉入前敏感抗生素治療3天或3天以上。

（b3）、抗生素不敏感組（ANS）：病史、癥狀、體征或輔助檢查提示感染的患者，轉入前或轉入后首日病原學檢查提示存在感染，對照病原藥敏檢測，轉入前抗生素不敏感或敏感抗生素應用不足3天。

C、根據(jù)轉入后前五天感染和抗生素治療情況分組：

（c1）無感染組：轉入后前5天病史、癥狀、體征以及輔助檢查均不提示感染，病原學檢查陰性患者。

（c2）治療敏感組：轉入時存在感染的患者，藥敏檢測提示病原對轉入后所使用抗生素敏感。

（c3）治療不敏感組：轉入時存在感染的患者，藥敏檢測提示病原對轉入后所使用抗生素不敏感。

排除指標：ICU住院時間不足5天。

D、根據(jù)轉入后第1天、第5天前降鈣素水平分組。排除指標：1、ICU住院時間不足5天。2、入院時不存在感染。

（d1）、第一組（G1）：第1天陰性（<0.5ng/ml）、第5天陰性（<0.5ng/ml）；

（d2）、第二組（G2）：第1天陽性（≥0.5ng/ml）、第5天陰性（<0.5ng/ml）；

（d3）、第三組（G3）：第1天陰性（<0.5ng/ml）、第5天陽性（≥0.5ng/ml）；

（d4）、第四組（G4）：第1天陽性（≥0.5ng/ml）、第5天陽性（≥0.5ng/ml）；

（d5）、第五組（G5）：第四組中第5天前降鈣素水平達到≥2ng/ml患者。

1.3 數(shù)據(jù)采集

統(tǒng)計患者一般信息?；颊咿D入ICU第一轉入診斷是否為感染原因，是否存在感染。追問病史，記錄轉入ICU之前3天抗生素應用情況?；颊呤罩蜪CU 24小時內(nèi)，常規(guī)觀察急慢性生理狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）、序貫器官衰竭估計（SOFA）、血前降鈣素、C-反應蛋白以及其他常規(guī)檢查，如：血常規(guī)、肝功能、腎功能、血生化、血氣分析加血漿乳酸測定等，并進行病原學、影像學檢查。連續(xù)隔日重復觀察上述指標。記錄患者28天后轉歸。半定量法測定血清前降鈣素，分為：0-0.5ng/ml、0.5-2ng/ml、2-10ng/ml、>10ng/ml，依次賦值為0.3 ng/ml 1.25 ng/ml 6 ng/ml 14 ng/ml。（以上實驗室指標測定均在齊魯醫(yī)院檢驗科進行）

1.4 統(tǒng)計學方法

各比較組符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)士標準差（x士s）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗；各比較組中存在非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（25百分位數(shù)，75百分位數(shù)）及均數(shù)士標準差（x士s）表示，采用非參數(shù)檢驗的獨立樣本檢驗；計數(shù)資料組間采用卡方檢驗。所有統(tǒng)計學分析均采用SPSS 17.0軟件。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。診斷性能評價采用受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic， ROC）分析。

2 結果

2.1 根據(jù)感染嚴重程度分組比較

膿毒癥組體溫、心率、前降鈣素、C-反應蛋白、外周血白細胞計數(shù)、血漿乳酸、APACHEⅡ、SOFA、28天死亡數(shù)均顯著高于非膿毒癥組（P<0.05）。診斷膿毒癥，前降鈣素ROC曲線下面積大于SOFA 、APACHEII、血漿乳酸、外周血白細胞計數(shù)、心率、C-反應蛋白、NEU%、體溫。

各組間心率、前降鈣素、血漿乳酸、SOFA、死亡率隨感染嚴重程度加重而升高。C-反應蛋白嚴重膿毒癥組高于一般膿毒癥組（P<0.05），但是MODS組與一般膿毒癥組無顯著差異（P>0.05）。體溫嚴重膿毒癥組、MODS組與非膿毒癥組無明顯差別（P>0.05）。外周血白細胞計數(shù)、APACHEⅡ在膿毒癥3組間無顯著差別（P>0.05）。見表3、表4。

2.2 根據(jù)轉入之前3天所應用抗生素是否敏感分組比較

抗生素不敏感組膿毒癥患者比例高于抗生素敏感組。心率、外周血白細胞計數(shù)、血漿乳酸、APACHEⅡ、SOFA、前降鈣素、C-反應蛋白7項指標抗生素不敏感組高于抗生素敏感組和非感染組（P<0.05），其中血漿乳酸、APACHEⅡ、SOFA、前降鈣素4項指標抗生素敏感組高于非感染組（P<0.05）?？股夭幻舾薪M、抗生素敏感組死亡率均高于非感染組。體溫抗生素不敏感組高于非感染組（P<0.05），抗生素敏感組與非感染組無顯著差別（P>0.05）。

2.3 根據(jù)轉入后前五天感染和抗生素治療情況分組比較

無感染組各項指標均顯著低于治療敏感組和治療不敏感組（P<0.05）。經(jīng)治療后，第5天治療敏感組前降鈣素、SOFA與無感染組無明顯差別（P>0.05），治療不敏感組前降鈣素、SOFA仍與無感染組有顯著差別（P<0.05）。治療后，治療敏感組前降鈣素、C-反應蛋白下降明顯，顯著低于治療不敏感組（P<0.05）。

2.4 根據(jù)轉入后第1天、第5天前降鈣素水平分組比較

第5天前降鈣素>0.5ng/ml組（即G3+4）死亡率高于第5天前降鈣素<0.5ng/ml組（即G1+2）（P<0.05）。第1天、第5天前降鈣素均>0.5ng/ml患者中，第5天前降鈣素0.5-2ng/ml患者16例，28天內(nèi)死亡10例，第5天前降鈣素>2ng/ml患者11例，28天內(nèi)死亡10例，第5天前降鈣素>2ng/ml患者死亡率顯著高于第5天前降鈣素0.5-2ng/ml患者（P<0.05），見表7。分析第5天各項指標與28天內(nèi)死亡事件的相關性，SOFA、血漿乳酸、APACHEⅡ、前降鈣素4項指標ROC曲線下面積相對較大，SOFA0.891、血漿乳酸0.829、APACHEⅡ0.814、前降鈣素0.813。見表8。

3 討論

本項研究發(fā)現(xiàn)，前降鈣素能夠較好的用于指導膿毒癥早期診斷及病情嚴重程度評價。前降鈣素有助于推測轉入之前3天抗生素治療是否合理。監(jiān)測前降鈣素變化可用于指導抗生素應用。

PCT在膿毒癥診斷和嚴重程度評估方面明顯優(yōu)于CRP。除感染因素外，CRP存在較多升高因素，多種應激，如創(chuàng)傷、重癥急性胰腺炎等均可引起CRP的升高。在不排除或合并上述應激時，CRP不能反映患者是否發(fā)生了膿毒癥。在出現(xiàn)器官功能障礙以前，膿毒癥患者CRP就可以達到較高水平，但并不會因為疾病程度的加重進一步明顯升高，甚至可能下降至接近正常人水平。本項研究中發(fā)現(xiàn)，嚴重膿毒癥組患者CRP高于一般膿毒癥組，但MODS組CRP與一般膿毒癥組無顯著差別。CRP不會隨著器官功能障礙的加重而上升，不能反映器官功能障礙的嚴重程度。而PCT在非膿毒癥患者中并無明顯升高，只有感染發(fā)展到出現(xiàn)全身性表現(xiàn)的階段，PCT才會升高，其濃度與疾病嚴重程度呈正相關。本項研究發(fā)現(xiàn)，PCT診斷膿毒癥ROC曲線下面積0.884，是很有效地膿毒癥標志物。一般膿毒癥、嚴重膿毒癥、MODS患者PCT水平依次升高，能夠體現(xiàn)患者是否發(fā)生器官功能不全及其嚴重程度。所以在病情評價方面有著更廣泛的應用。

前降鈣素對感染，尤其是嚴重感染的診斷意義明顯大于外周血白細胞計數(shù)、C-反應蛋白等許多生理學指標。本研究發(fā)現(xiàn)，體溫并不是一項好的鑒別指標，一般膿毒癥組患者體溫高于非膿毒癥組患者，但是嚴重膿毒癥組和MODS組患者體溫無非膿毒癥組患者無顯著差別。外周血白細胞計數(shù)、APACHEⅡ膿毒癥組高于非膿毒癥組，但在一般膿毒癥組、嚴重膿毒癥組、MODS組三組間無顯著差別，此2項指標在膿毒癥嚴重程度評價中意義有限。血漿乳酸濃度在一般膿毒癥組、嚴重膿毒癥組、MODS組三組間依次升高，這與器官功能障礙嚴重程度相一致。

動態(tài)觀察膿毒癥患者PCT還能用于監(jiān)測病情變化。Castelli GP等統(tǒng)計膿毒癥患者前8天的PCT、CRP、SOFA和膿毒癥評分，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療PCT水平迅速下降，且較其他三項顯著，3-4天即轉為陰性。本研究中，轉入第5天治療敏感組前降鈣素與無感染組無明顯差別，這與Castelli GP結論一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，轉入ICU前敏感抗生素應用達到3天的患者PCT低于不足3天的患者。膿毒癥患者，若PCT較低，常提示之前3天抗生素應用敏感，反之常提示之前3天抗生素不敏感。

一些學者發(fā)現(xiàn)，前降鈣素指導下的抗生素應用可以縮短抗生素應用時間。實驗組由前降鈣素指導抗生素應用，對照組經(jīng)驗性抗生素治療，實驗組抗生素應用時間較對照組縮短4天，ICU住院時間縮短2天，而死亡率及感染復發(fā)率兩組無顯著差別。前降鈣素指導下的抗生素應用，有效減少了抗生素的濫用，初診患者抗生素應用可減少30-80%，在院病人抗生素應用可減少25-65%，減少藥物副作用以及抗生素耐藥成為可能。

經(jīng)治療后，轉入后第5天治療敏感組前降鈣素、SOFA與無感染組無明顯差別，治療不敏感組前降鈣素、SOFA仍與無感染組有顯著差別。并且，治療敏感組前降鈣素、C-反應蛋白下降明顯，顯著低于治療不敏感組。轉入后第5天前降鈣素>0.5ng/ml患者28天內(nèi)死亡率高于第5天前降鈣素<0.5ng/ml患者。第1天、第5天前降鈣素均>0.5ng/ml患者中，第5天前降鈣素>2ng/ml患者28天內(nèi)死亡率顯著高于第5天前降鈣素0.5-2ng/ml患者。以28天內(nèi)死亡為狀態(tài)變量，分析轉入后第5天各項指標，SOFA、血漿乳酸、APACHEⅡ、前降鈣素4項指標ROC曲線下面積相對較大，分別為：0.891、0.829、0.814、0.813。因此，治療過程中PCT下降提示抗生素治療有效，感染逐漸得到控制；反之，持續(xù)不降或升高常提示抗生素不敏感或預后不佳。

近些年，不斷有新的膿毒癥標志物被發(fā)現(xiàn)，一項老年重度膿毒癥的研究，收治ICU第1天、第3天血漿腦鈉肽水平與28 d死亡率的ROC曲線分析示曲線下面積分別為0.735和0.836。臨床上，前降鈣素如能與腦鈉肽等標志物聯(lián)合使用，進一步提高對膿毒癥診斷及預后評價的敏感性和特異性，將會對膿毒癥早期診斷、搶先治療、控制嚴重膿毒癥的死亡率有更大幫助。

本研究中，根據(jù)轉入ICU第1診斷發(fā)現(xiàn)，最多見的是術后恢復及術后并發(fā)癥患者（18例）、呼吸系統(tǒng)感染并呼吸衰竭患者（13例），出現(xiàn)呼吸衰竭的腦血管意外患者（11例）、神經(jīng)系統(tǒng)外傷患者（9例），均是院內(nèi)感染好發(fā)人群。ICU患者感染以細菌感染為主，其中革蘭氏陰性桿菌比重最大，混合感染常見，并且耐藥形勢極為嚴峻。既要及時判斷病情，盡早覆蓋所有病原菌，又要減少抗生素應用，減少抗生素耐藥的發(fā)生，這是擺在每一個ICU醫(yī)生面前最嚴峻的命題之一。

早期診斷仍然是膿毒癥診治的薄弱環(huán)節(jié)。雖然PCT有較好的敏感性和特異性，但還遠不能作為膿毒癥診斷的金標準。臨床需要更多項指標的聯(lián)合，綜合考慮，提高敏感性、特異性。膿毒癥早期診斷、搶先治療、控制嚴重膿毒癥患者死亡率依舊任重而道遠。

4 結論

前降鈣素能夠較好的用于指導膿毒癥早期診斷及病情嚴重程度評價。前降鈣素有助于推測轉入之前3天抗生素治療是否合理。監(jiān)測前降鈣素變化可用于指導抗生素應用。前降鈣素濃度下降提示抗生素治療有效，感染逐漸得到控制；反之，持續(xù)不降或升高常提示抗生素不敏感或預后不佳。

參考文獻

[1]Christ-Crain M， Morgenthaler NG， Struck J， et al. Mid-regional pro-ADM as a prognostic marker in sepsis： an observational study. Crit Care，2005， 9（6）：816-824.

[2]Fraausto MS，Pittet D， Costigan M， et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome （SIRS）.A prospective study. JAMA 1995 Jan， 273（2）：117-23.

[3]Weglohner W，Struck J，F(xiàn)ischer-Schulz C et al. Isolation and characterization of serum procalcitonin from patients with sepsis. Peptides，2001，22（2）：99–103.

[4]Linscheid P， Seboek D， Nylen ES， et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells： a novel product of human adipose tissue. Endocrinology 2003 Dec，144（12）：5578–84.

[5]蘇磊，孟繁甦，前降鈣素與膿毒癥的診斷和預后。中華急診醫(yī)學雜志，2009，18（2）：223-4。

[6]Dandona P， Nix D， Wilson MF et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab， 1994 Dec，79（6）：1605–8.

[7]Brunkhorst FM，Eberhard OK，Brunkhorst R ：Discrimination of infectious and non-infectious causes of early acute respiratory distress syndrome by procalcitonin. Crit Care Med， 1999 Oct，27（10）：2172-6.

[8]Brunkhorst FM，Wwgscheider K，F(xiàn)orycki ZF， et al. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS，sepsis，severe sepsis，and septic shock. Intensive Care Med，2000 Mar，26 suppl，2：S148-152.

[9]Benoist JF，Momoz O，Assicot M. Procalcitonin in severe trauma.Ann Biol Clin（Paris），1998 Sep-Oct，56（5）：571-4.

[10]Povoa P，Almeida E，Moreira P， et al. C-reactive protein as an indicator of sepsis；Intensive Care Med，1998 Oct，24（10）：1052-6.

[11]Minoz O，Benoist JF，Edouard AR， et al. Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic infiammatory response syndrome.Intensive Care Med，1998 Feb，24（2）：185-188.

[12]Luyt CE， Guerin V， Combes A， et al. Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005 Jan 1，171（1）：48–53.

[13]Brunkhorst FM， Wegscheider K， Forycki ZF， et al. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS， sepsis， severe sepsis， and septic shock. Intensive Care Med，2000 Mar，26 Suppl 2：S148-52.

[14]Wanner GA， Keel M， Steckholzer U， et al. Relationship between procalcitonin plasma levels and severity of injury， sepsis， organ failure， and mortality in injured patients. Crit Care Med，2000 Apr，28（4）：1224-5.

[15]Castelli GP；Pognani C；Cita M， et al.Procalcitonin， C-reactive protein， white blood cells and SOFA score in ICU： diagnosis and monitoring of sepsis. Minerva Anestesiol，2006 Jan-Feb，72（1-2）：69-80.

[16]Peter Simon， Eric B Milbrandt，Lillian L Emlet. Procalcitonin-guided antibiotics in severe sepsis. Crit Care，2008，12（6）：309.

[17]Schuetz P，Albrich W，Christ-Crain M， et al. Procalcitonin for guidance of antibiotic therapy.Expert Rev Anti Infect Ther，2010 May，8（5）：575-87.

[18]虞意華，嚴靜，蔡國龍等。血漿腦鈉肽水平對老年重度膿毒癥患者預后的影響。中華急診醫(yī)學雜志，2008，17（11）：1187-1190。