吳中桓 孫廣峰 金文虎

嚴重創(chuàng)傷、大面積深度燒傷、慢性難愈性創(chuàng)面等的修復是一個復雜而重要的問題，隨著間充質干細胞（MSCs）研究的不斷深入，MSCs的應用為復雜創(chuàng)面修復提供了新的方法。表皮干細胞（ESCs）、骨髓間充質干細胞（BMSCs）、脂肪間充質干細胞（ADSCs）、人羊膜間充質干細胞（human amniotic mesenchymal stem cells， hAMSCs）等多種MSCs被用于創(chuàng)面修復的研究，研究證明，這些MSCs有促進創(chuàng)面愈合的作用。在臍帶血、骨髓、外周血及脂肪等組織器官中存在多分化功能MSCs，由于倫理問題、來源有限、對機體損傷、致瘤性等多種因素限制了其在再生醫(yī)學領域中的應用。hAMSCs具有高度自我更新能力，易于體外培養(yǎng)及擴增，免疫原性低、無致瘤性及多分化潛能強等特點，且人羊膜是隔離胎兒和母體的一層隔膜，是產(chǎn)后廢棄物，基本不涉及倫理道德問題，取材方便、來源充足，無血管、神經(jīng)、淋巴等，使其在再生醫(yī)學領域中的意義更為深遠[1]。創(chuàng)面修復是燒傷整形外科常見的難題，目前臨床常用的創(chuàng)面修復方法存在治療時間長、大面積燒傷患者皮源不足、瘢痕增生明顯、皮瓣移植術后部分或全部壞死及皮瓣術后感覺功能恢復差等問題。隨著人們對hAMSCs研究的不斷深入，用其來促進創(chuàng)面愈合、預防瘢痕增生、促進皮瓣存活及改善皮瓣術后感覺功能是一種有前景的治療方法之一。

1 hAMSCs的分離培養(yǎng)及鑒定

hAMSCs來源于外胚層的羊膜上皮細胞和中胚層的間充質細胞[2]，其分離、培養(yǎng)及鑒定尚無統(tǒng)一方案。以往用機械法成功地從人羊膜分離到hAMSCs[3]。目前多用胰蛋白酶-膠原酶消化法獲取hAMSCs。hAMSCs與BMSCs有相似的形態(tài)特征，原代細胞呈梭形、圓形、星形或多角形，傳代培養(yǎng)后一般變均勻一致，細胞表現(xiàn)為成纖維細胞樣，梭形、排列緊密，放射狀或漩渦狀貼壁生長。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)hAMSCs有與腸道上皮細胞不一樣的微絨毛，胞漿內有豐富的中間絲、脂質小滴及空泡，中等量的高爾基復合體、粗面內質網(wǎng)、線粒體和致密體，細胞或突起間可見細胞連接結構。

hAMSCs與BMSCs、ADSCs有相似的表面標志抗原。流式檢測hAMSCs表達間質細胞標記CD73、CD90、CD166和CDl05，不表達造血和內皮標記CD34、CDl4、CD28、CD45、CD117和HLA-DR，表達CD49b、CD29及CD49d等整合素家族成員及CDl3、CD44、CD51、CD59、Vimentin、Nestin等間充質干細胞特征性表面標志蛋白。hAMSCs還表達胚胎干細胞表面標記物SSEA-3和4、OCT-4、KIF4、Sox2、Nanog，這表明其有自我更新及多分化潛能[1，4]。hAMSCs的FCM檢測不表達MHC-II類抗原HLA-DR、刺激分子CD80（B7-1）及CD86（B7-2）等，表明其具有免疫耐受特性[5]。實驗中對其進行成骨成脂誘導，經(jīng)成骨誘導的細胞茜素紅染色陽性，經(jīng)成脂誘導的細胞油紅染色陽性，這證實了hAMSCs與其他組織來源的MSCs具有相似的多向分化生物學特性[4]。

2 hAMSCs促進創(chuàng)面愈合的機制

2.1 減輕炎癥反應：創(chuàng)面愈合大致經(jīng)歷炎癥期、增殖期和組織重塑期3個階段。炎癥是機體組織對損傷或致病因子侵入的基本反應，有清除異物及自身傷亡細胞及壞死組織的作用，炎癥反應同時也激活釋放炎癥介質，造成組織損傷及創(chuàng)面延時愈合。有研究表明損傷組織和炎性細胞釋放的炎癥因子和趨化因子有促進內、外源性MSCs向創(chuàng)面遷移的作用，如CCL5、CCL20、CXCL3等趨化因子及IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF、γ干擾素等炎性因子增多可使MSCs表面趨化因子及炎癥因子相關受體表達上調，促使MSCs遷移到創(chuàng)面，參與免疫調節(jié)[6]。MSCs的免疫調節(jié)功能表現(xiàn)在，如促炎因子激活MSCs，使其旁分泌前列腺素E2、TNF-α刺激基因/蛋白6、斯鈣素-1（STC-1）、IL-8 、可溶性人類白細胞抗原G5（sHLA-G5）、吲哚胺二氧化酶（IDO）等，這些因子可抑制中性粒細胞、巨噬細胞等免疫細胞的遷移、趨化及樹突狀細胞的成熟，減少自然殺傷細胞、B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖活化；轉化生長因子β（TGF-β）及前列腺素-E2（PGE2）可促進MSCs上調抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13的表達和下調促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、γ干擾素等的表達，減輕炎性介質反應[7]；MSCs能分泌大量巨噬細胞炎性蛋白MIP-1、MIP-2、單核細胞趨化蛋白MCP-5等，選擇性募集單核細胞到傷口，減輕炎性介質反應[8]；MSCs分泌PGE2、IDO、sHLA-G5、肝細胞生長因子（HGF）等促進創(chuàng)面從炎癥期過渡到肉芽組織形成及組織重塑階段；MSCs與巨噬細胞相互作用，使促炎Ⅰ型巨噬細胞型轉變到抗炎Ⅱ型巨噬細胞。

2.2 促進肉芽組織沉積：成纖維細胞是疏松結締組織的主要細胞成分，在創(chuàng)面愈合與組織修復中起著十分重要的作用。MSCs可促進成纖維細胞的增殖、遷移及抑制凋亡[7]，如：MSCs通過旁分泌纖維細胞生長因子等使成纖維細胞向傷口遷移、增殖、合成及分泌大量的膠原纖維和基質成分，與新生毛細血管等共同形成肉芽組織，修復創(chuàng)面[9]。ASC-CM可通過上調I 、III型膠原蛋白及纖維連接蛋白，下調基質金屬蛋白酶1（MMP-1）mRNA的表達，增加成纖維細胞分泌I型膠原蛋白及向創(chuàng)面遷移[10]。正常皮膚中以I型膠原為主，在創(chuàng)面愈合早期III型膠原表達顯著增加，提示III型膠原在創(chuàng)面愈合中有重要作用，有研究表明，III型膠原為MSCs所產(chǎn)生[11]。研究表明，MSCs分泌金屬蛋白酶抑制相關因子（TIMP）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、胰島素樣生長因子（IGF）等細胞外基質重塑相關因子，TIMP的作用尤為關鍵。在炎癥期炎性細胞分泌大量MMP，在重塑期MMP的過度激活導致MMP與其抑制劑失衡，嚴重影響膠原合成，致創(chuàng)面經(jīng)久不愈，MSCs能分泌大量TIMP，恢復MMP與其抑制劑間的平衡[12]。

2.3 促進再上皮化：在創(chuàng)面修復過程中，表皮角質形成細胞遷移、增殖及分化形成新的表皮層覆蓋創(chuàng)面。Azari等[13]采用MSCs治療全層皮膚缺損創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面可到達完全再上皮化，且炎癥反應輕、肉芽組織薄、瘢痕減輕；有實驗觀察到MSCs可促進表皮細胞向創(chuàng)面中央遷移，且對MSCs移植后的愈合組織進行免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)MSCs表達CK19，表明MSCs可分化為表皮細胞而促進創(chuàng)面的再上皮化[14]；MSCs在創(chuàng)面局部可增生分化為多種創(chuàng)面修復所需類型皮膚細胞，如：角質形成細胞、內皮細胞、外周血管壁細胞、毛囊細胞、皮脂腺細胞、汗腺細胞等，促進皮膚創(chuàng)面愈合及毛囊、皮脂腺等皮膚附屬器的再生與重建[15-16]；Aoki等發(fā)現(xiàn)在MSCs、皮下脂肪前體細胞、成纖維細胞的膠原基質上接種角質形成細胞，3種膠原基質均可促進角質形成細胞成活，但只有MSCs能促進表皮網(wǎng)狀嵴樣結構形成，并延伸到基質內[8]；有實驗研究顯示MSCs分泌的IL-6、IL-8、血小板生長因子（PDGF）、上皮細胞生長因子（EGF）、角質細胞生長因子（KGF）及bFGF等在皮膚創(chuàng)面愈合及組織再生方面起到重要調節(jié)作用[5]；Velander等[17]發(fā)現(xiàn)自體成纖維細胞可促進新生上皮形成。

2.4 促血管生成的機制：血管生成是促進創(chuàng)面愈合的關鍵，創(chuàng)面愈合需要氧氣和營養(yǎng)成分，創(chuàng)面肉芽組織內新生血管血液能為創(chuàng)面愈合提供條件。雖然MSCs促進血管生成的機制尚未完全闡明，但已有研究證實MSCs能表達和旁分泌血管內皮生長因子（VEGF）、色素上皮衍生因子（PEDF）、FGF2、胰島素樣生長因子（IGF）、肝細胞生長因子（HGF）、TGF-β、IL-6、EGF、血管性假血友病因子（vWF）、干細胞因子（SCF）、促紅細胞生成素（EPO）和血管生成素（ANG）-1等促血管生成的細胞因子或蛋白，促進血管內皮細胞增殖、創(chuàng)面血管新生，增加血管密度。如VEGF可延長內皮細胞的壽命，并誘導內皮細胞增殖、分化、生長和遷移，誘導血管發(fā)生、增強血管通透性等。復雜創(chuàng)面組織一般存在缺氧問題，而缺氧條件下更能誘導MSCs分泌這些因子。MSCs也能誘導血管內皮祖細胞（EPCs）增殖、遷移、分化及歸巢，促進血管新生及組織再生。因此，hAMSCs能通過促血管生成、豐富創(chuàng)面血運而促進創(chuàng)面愈合[18-19]。

3 hAMSCs的旁分泌

創(chuàng)面愈合是一個錯綜復雜的生物學過程，涉及炎癥反應、細胞增殖、遷移、上皮化、血管生成、細胞外基質沉積等多個方面。MSCs的旁分泌有免疫調節(jié)、抑制細胞凋亡、血管發(fā)生、化學趨化、抗瘢痕等作用，改善機體局部微環(huán)境，促內、外源性MSCs增殖、遷移及分化，挽救瀕臨凋亡細胞，協(xié)調細胞與細胞或細胞與基質間的相互作用，促進多種細胞參與創(chuàng)面修復及組織重建。MSCs分泌多種細胞外基質、細胞因子、生長因子及生物活性蛋白與多種細胞及ECM相互作用，有序調控皮膚組織修復及創(chuàng)面愈合[20]；在MSCs的培養(yǎng)液中可檢測到較高水平的EGF、HGF等細胞生長因子，其中EGF有促進細胞增殖、表皮再生、血管形成的作用，也有刺激表皮細胞合成分泌透明質酸、膠原等細胞外基質作用，對結締組織細胞的生長也起到促進作用；缺氧是影響創(chuàng)面愈合的一個重要因素，MSCs能在缺氧條件下分泌多種因子促進創(chuàng)面愈合，如VEGF促進肉芽組織生長和新生血管形成。

在損傷組織修復的炎癥期及增殖期，MSCs發(fā)揮免疫調節(jié)作用，減輕炎癥反應；MSCs分泌特性因子促進創(chuàng)面血管生成和刺激創(chuàng)周MSCs和創(chuàng)面修復細胞增殖、分化、遷移和分泌膠原蛋白，加快創(chuàng)面修復；促進巨噬細胞、血管內皮細胞和成纖維細胞組成肉芽組織填補創(chuàng)面，并逐漸上皮化。重塑期，創(chuàng)面愈合質量不佳可致瘢痕過度增生，缺乏組織再生修復，瘢痕部位缺少毛囊、汗腺、神經(jīng)末梢，存在皮膚彈性差、增生瘢痕瘙癢及破潰、活動受限等諸多問題，影響外觀及功能，給患者生活帶來巨大負擔。因此，瘢痕問題也應引起重視，而MSCs有重要的抗瘢痕作用。炎癥反應不僅造成組織損傷，炎性介質也引起過量的細胞外基質沉積和纖維化，MSCs可通過調節(jié)炎癥反應來減少瘢痕形成，有實驗研究表明局部注射MSCs可有效減少瘢痕形成[21]；機體損傷時，內、外源性MSCs可分化為內皮細胞、纖維細胞及表皮細胞等，參與皮膚組織再生修復重建，減少瘢痕增生；MSC通過旁分泌抗瘢痕蛋白和促凋亡因子等實現(xiàn)創(chuàng)面的塑形改造[22]，如：HGF可降低TGF-β及膠原的產(chǎn)生，減少纖維化；MSCs分泌TGF-β3、α2干擾素等抗瘢痕蛋白，調控創(chuàng)面中I、Ⅲ型膠原的比例，上調細胞外基質Ⅰ、Ⅲ型膠原、纖連蛋白的mRNA水平及下調基質金屬蛋白酶-9（ MMP-9）的mRNA水平表達，維持細胞外基質環(huán)境平衡；通過旁分泌促細胞凋亡的因子等促進瘢痕組織中過度增殖的纖維蛋白原（Fb）發(fā)生凋亡，實現(xiàn)創(chuàng)面瘢痕的塑形改造[23-24]。

4 hAMSCs在皮瓣移植中的作用

皮瓣移植修復創(chuàng)面在燒傷整形外科、創(chuàng)傷外科等科室中較為常見，皮瓣移植修復創(chuàng)面可獲得理想效果，但皮瓣缺血壞死是常見并發(fā)癥，主要原因是未能及時重建血運，皮瓣缺血、缺氧及缺血再灌注損傷等。MSCs治療能改善微循環(huán)，減輕缺血再灌注損傷，促進早期血管化，是提高皮瓣移植手術成功的重要方法之一[19]。血管新生的發(fā)生機制主要有血管形成和血管生成，血管形成主要依靠內皮細胞的增殖、遷移及重塑完成，以出芽方式從血管床長出，形成新的毛細血管網(wǎng)；血管生成主要由血管內皮祖細胞遷移、分化及重塑來實現(xiàn)[25]。

以往皮瓣移植關注的重點是皮瓣的存活，忽視了皮瓣的感覺功能重建，隨著皮瓣移植技術的發(fā)展，患者對感覺功能恢復要求的增高，帶神經(jīng)的皮瓣移植術在臨床逐漸被推廣應用。部分皮瓣移植術中存在神經(jīng)損傷或需吻合神經(jīng)，由于神經(jīng)的損傷，皮瓣移植術后感覺功能恢復不一定能到達理想效果[17]。MSCs可分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子等生物活性物質營養(yǎng)損傷神經(jīng)，還有合成釋放神經(jīng)遞質的神經(jīng)生物學功能[26]；對hAMSCs進行流式細胞儀檢測，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細胞的特異性標志巢蛋白和CD133，不同程度表達成熟神經(jīng)元特異性標記髓鞘堿性蛋白、酪氨酸羥化酶和神經(jīng)元特異性核蛋白。hAMSCs中存在某些神經(jīng)元細胞表達相關標志，如巢蛋白、β微管蛋白Ⅲ、中分子量神經(jīng)絲蛋白及膠質纖維酸性蛋白等，表明其具有神經(jīng)細胞和神經(jīng)前體細胞的生物學特性[27]；hAMSCs通過旁分泌多種細胞因子和抗炎因子調節(jié)改善損傷微環(huán)境，減輕神經(jīng)損傷；神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）作為神經(jīng)系統(tǒng)內的重要神經(jīng)細胞生長調節(jié)因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子，對神經(jīng)元的發(fā)育、再生、分化等有重要作用，軸突生長抑制因子（Nogo-A）可抑軸突再生，促進生長錐塌陷及膠質瘢痕形成，hAMSCs移植可上調受損神經(jīng)組織內NGFmRNA、BDNFmRNA的表達，下調Nogo-A mRNA的表達，促進神經(jīng)損傷后的功能修復[28]；同時發(fā)揮免疫調節(jié)功能，減輕神經(jīng)組織的免疫損傷[29]。已有研究者應用MSCs移植治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性及損傷性疾病，并取得了一定效果，其具有廣闊的應用前景[30]。

5 展望

hAMSCs符合國際細胞治療協(xié)會（International Society for Cellular Therapy，ISCT）關于MSCs的定義，與BMSCs具有相似的表型特征，一般參考BMSCs的表面標志物及MSCs的多向分化潛能來鑒定hAMSCs。hAMSC具有擴增能力強、來源充足、低免疫原性、無致瘤性及基本不涉及倫理問題等優(yōu)點。近年來，有細胞移植研究者用其來治療多種疾病，并取得了較好的研究成果。

創(chuàng)面愈合過程涉及細胞遷移、增殖、細胞外基質沉積及組織重塑，創(chuàng)面修復是指根據(jù)創(chuàng)面不同階段特點給予人為干預，以便縮短創(chuàng)面愈合時間及改善創(chuàng)面愈合質量。hAMSCs移植通過免疫調節(jié)、抑制細胞凋亡、血管發(fā)生、化學趨化、抗瘢痕等作用，促進創(chuàng)面修復。hAMSCs移植到宿主體內后分泌特定的細胞因子，調節(jié)并激活機體固有MSCs增殖、遷移、分化，移植的hAMSCs也歸巢到宿主受損部位，定向增殖、分化為病變部位的組織細胞，參與創(chuàng)面的再生修復，預防瘢痕增生，促進皮瓣存活及神經(jīng)功能重建。hAMSCs的諸多生物學特性在再生醫(yī)學領域中具有良好的應用前景，但其在宿主體內存活、遷移、分化及參與宿主器官結構、功能整合的機制仍需進一步的研究，移植到體內后的轉歸、安全性及使用方法也需繼續(xù)探索。隨著hAMSCs分離、純化等技術的成熟，分子生物學及細胞生物學研究的不斷深入，其移植治療機制的逐漸闡明，hAMSCs有希望成為細胞移植和再生醫(yī)學療法的理想材料。

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[收稿日期]2014-09-17 [修回日期]2014-10-13

編輯/李陽利