潘建超　王國明

新版GMP（2010版）大力引用和借鑒歐盟、美國GMP和WHO的有關(guān)要求，于2011年3月1日正式實施。歷經(jīng)5年，十易其稿，經(jīng)過反復(fù)醞釀，制定出"史上最嚴(yán)"的新規(guī)范。新版GMP基于科學(xué)和風(fēng)險的理念，引入了歐、美等發(fā)達(dá)國家推行的質(zhì)量風(fēng)險管理理念；新增了變更控制、偏差管理、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、糾正與預(yù)防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察、產(chǎn)品質(zhì)量回顧等新制度，不但強(qiáng)調(diào)"硬要求"，還著重"軟實力"，多管齊下，對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、銷售、運(yùn)輸、臨床使用等藥品生命周期內(nèi)影響質(zhì)量的一切因素進(jìn)行監(jiān)督和控制，保證藥品安全、有效、穩(wěn)定、均一。

本文就本公司在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格按照新版GMP要求進(jìn)行控制，勇做新版GMP的實踐者，主要從以下幾個方面進(jìn)行總結(jié)。

1 采用先進(jìn)的設(shè)備

實施新版GMP，硬件是基礎(chǔ)。公司根據(jù)工藝要求，科學(xué)合理進(jìn)行硬件設(shè)備的配備，尤其是關(guān)鍵設(shè)備選用性能穩(wěn)定、設(shè)計合理的國際一流品牌，采用了德國博世洗灌封聯(lián)動線和包裝聯(lián)動線，速度快，灌裝精度高，便于清潔，能在線控制經(jīng)驗證的洗瓶速度、注射用水溫度和壓力、滅菌隧道溫度等關(guān)鍵參數(shù)；只要用水的重要性毋庸置疑，整個系統(tǒng)的處理工序多，過程復(fù)雜，純化后的水質(zhì)受多種因素影響，極易產(chǎn)生二次污染，致使質(zhì)量波動。公司對藥用水系統(tǒng)嚴(yán)密設(shè)計，設(shè)備精確選型，注重質(zhì)量在線控制，對純化水的TOC、電導(dǎo)率和注射用水的PH值、TOC、電導(dǎo)率、水溫和流速等參數(shù)實施在線檢測，確保制藥用誰的質(zhì)量；中藥注射劑最關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量和安全性，為保證質(zhì)量，在配制過程中嚴(yán)格按照經(jīng)驗證的工藝要求去除熱原、大分子等，首先經(jīng)三級過濾后，再經(jīng)美國密理博超濾系統(tǒng)，使用5KD分子量孔徑，在生產(chǎn)前后進(jìn)行膜的完整性和水通量測試，確保熱原、細(xì)菌以及大分子物質(zhì)的有效濾除；可見異物檢查采用日本衛(wèi)材全自動異物燈檢機(jī)，采用鹵素光平行穿透技術(shù)，對有可見異物的樣品光信號減弱傳至數(shù)據(jù)記錄器，將合格和不合格自動分開，靈敏度高，誤差小，避免了人工燈檢主觀因素的影響，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，提高了工作效率。

2 健全質(zhì)量管理體系

新版GMP對加強(qiáng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，提高企業(yè)質(zhì)量管理軟件，細(xì)化構(gòu)建實用、有效的質(zhì)量管理體系提出了新要求，增加了質(zhì)量風(fēng)險管理、變更控制、偏差處理、質(zhì)量回顧性分析、糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）等藥品質(zhì)量管理的一些新概念，將質(zhì)量管理滲入到藥品的整個生命周期。

公司擁有健全的質(zhì)量管理體系，并制定有利于穩(wěn)定和提高產(chǎn)品質(zhì)量的質(zhì)量手冊；設(shè)立風(fēng)險管理和驗證辦公室，由專職人員對生產(chǎn)、質(zhì)量、驗證和確認(rèn)、產(chǎn)生的偏差等關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險評估；并建立有糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對出現(xiàn)的各種偏差及時調(diào)查、分析，采取糾正預(yù)防措施；及時對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行全面的回顧分析，關(guān)注生產(chǎn)質(zhì)量數(shù)據(jù)的變化趨勢，各種變更和偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響及程度，穩(wěn)定性考察的結(jié)果統(tǒng)計分析，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性、可靠性。

文件化管理是實施藥品GMP的核心。公司建立了完善的生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件系統(tǒng)；如崗位操作規(guī)程、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄，各種操作記錄等，其操作要點、控制參數(shù)等嚴(yán)格按照經(jīng)驗證的工藝規(guī)程及設(shè)備操作制定，使各項操作與驗證持續(xù)有符合性。并且對空白批生產(chǎn)記錄蓋受控章，嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)定的發(fā)放、收回與銷毀程序。

3 加強(qiáng)人員培訓(xùn)

實施新版GMP，硬件重要，軟件更重要，人員最重要。通過培訓(xùn)讓員工樹立正確的質(zhì)量理念以及無菌意識。公司實行三級培訓(xùn)制度，不斷組織關(guān)鍵人員外出培訓(xùn)，學(xué)習(xí)新的管理和專業(yè)技術(shù)知識；外聘專家來公司進(jìn)行GMP及專業(yè)知識培訓(xùn)；公司內(nèi)部組織的相關(guān)培訓(xùn)；要求員工達(dá)到一個熟練、兩個熟背、三個熟悉，即熟練設(shè)備操作，熟背崗位職責(zé)和崗位操作規(guī)范，熟悉設(shè)備的結(jié)構(gòu)與基本原理、熟悉工藝控制點、熟悉異常情況處理。加強(qiáng)人員無菌意識，對進(jìn)入無菌區(qū)域的人員進(jìn)行嚴(yán)格的無菌知識及更衣培訓(xùn)，在新版GMP中對潔凈區(qū)操作人員的服裝也做出了新的要求，上海凱寶現(xiàn)在所使用的A/B級工作服為兩層無菌衣，兩層無菌手套，無菌防護(hù)目鏡和無菌口罩，每次人員進(jìn)出都必須更換新的無菌衣；并經(jīng)無菌更衣驗證和培養(yǎng)基模擬灌裝驗證合格后才能上崗；制定無菌操作規(guī)范，人員嚴(yán)格按照無菌行為規(guī)范進(jìn)行操作，避免因人員操作帶來的無菌風(fēng)險。

4 嚴(yán)格無菌過程控制

新版GMP中無菌生產(chǎn)的要求對于中藥注射劑來說是一個巨大的挑戰(zhàn)。中藥成分復(fù)雜、多樣，不能進(jìn)行最終滅菌，屬于非最終滅菌產(chǎn)品，要符合新版GMP要求，必須對生產(chǎn)過程進(jìn)行無菌控制。其附錄1無菌藥品與歐盟GMP（2008版）附錄1無菌藥品的生產(chǎn)要求大體一致。

從在線監(jiān)測與控制技術(shù)方面，包括生產(chǎn)過程采用自動化控制技術(shù)，保證了批與批之間收率和質(zhì)量的均一性；采用近紅外技術(shù)對痰熱清注射液生產(chǎn)全過程實施在線控制，進(jìn)一步提高生產(chǎn)過程控制能力，確保產(chǎn)品批次間質(zhì)量穩(wěn)定、可控；環(huán)境監(jiān)測與國際相關(guān)要求接軌，對無菌環(huán)境的生產(chǎn)環(huán)境提出了更加嚴(yán)格、更加全面的檢測要求，更多的強(qiáng)調(diào)動態(tài)監(jiān)測、全面監(jiān)測和在線監(jiān)測。公司無菌環(huán)境采用美國PMS公司在線監(jiān)測系統(tǒng)，通過風(fēng)險評估對關(guān)鍵控制點的懸浮粒子、浮游菌實時在線監(jiān)測，并設(shè)置有警戒限、糾偏限，對出現(xiàn)的報警要查找原因，并制定相應(yīng)糾正預(yù)防措施，對數(shù)據(jù)做周期性趨勢分析，保證檢測體系的有效運(yùn)行，提高了風(fēng)險探測能力，保證了無菌環(huán)境質(zhì)量。

另一方面采用無菌生產(chǎn)技術(shù)，作為非最終滅菌產(chǎn)品，采用無菌生產(chǎn)，每6個月進(jìn)行1次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證，對生產(chǎn)過程中存在的正常干擾、非正常干擾、異常情況等進(jìn)行模擬，驗證灌裝過程中無菌環(huán)境保持程度，著重加強(qiáng)了制劑核心區(qū)域無菌保障措施，灌裝在B+A環(huán)境下進(jìn)行，對無菌環(huán)境根據(jù)驗證結(jié)果進(jìn)行周期性干霧滅菌；采用隔離操作系統(tǒng)，人員通過隔離手套進(jìn)行操作，有效避免了人員操作對產(chǎn)品帶來的無菌風(fēng)險；瓶子經(jīng)300℃以上干熱滅菌，涂膜膠塞經(jīng)注射用水清洗后進(jìn)行濕熱滅菌后使用，保證生產(chǎn)過程的無菌符合性。

新版GMP的實施對中國藥品走向世界打下了堅實的基礎(chǔ)。我們一直沒有停下加快技術(shù)升級的步伐，在推進(jìn)新版GMP的這條路上，勇做新版GMP的實踐者，始終嚴(yán)格要求自己，看齊最嚴(yán)新標(biāo)準(zhǔn)。

編輯/哈濤