邢潔 朱筧青

【摘 要】表觀遺傳專指DnA序列不發(fā)生變化，而基因表達卻發(fā)生可遺傳的改變。由于表觀遺傳可激活人乳頭瘤病毒（HPV）致癌基因，進一步導(dǎo)致宿主細胞癌基因激活及抑癌基因的失活。因此表觀遺傳改變在宮頸癌及癌前病變的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。

【關(guān)鍵詞】表觀遺傳學(xué)；遺傳；宮頸癌；人乳頭瘤病毒

根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全世界目前每年新發(fā)宮頸癌病例數(shù)已超過470000例，而導(dǎo)致宮頸癌發(fā)病的主要因素已明確為高危型HPV感染，另外與之相關(guān)環(huán)境因素還有：病毒感染、性生活過早、有多個性伴侶、多次流產(chǎn)、早育、吸煙、吸毒。這些環(huán)境變化均可能是表觀遺傳異常始動因素，在宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，都已明確發(fā)現(xiàn)許多表觀遺傳學(xué)行為異常。而這種異常從HPV感染后病毒固有癌基因激活，到宿主細胞癌基因激活，癌細胞產(chǎn)生、生長、分化以及癌細胞的凋亡抑制中這一完整的腫瘤行為中均起著重要的作用。因此宮頸癌中表觀遺傳現(xiàn)象的研究，對于宮頸癌病因?qū)W研究存在重要的意義。

表觀遺傳學(xué)是一門新興學(xué)科，它致力于研究不依賴于DNA序列的、可傳代的基因表達，著眼于探索表觀遺傳的信息傳遞方式及其機制。表觀遺傳（epigenetic）是指DNA序列并不發(fā)生變化，而基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變。其主要機制是由細胞內(nèi)除遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)所誘發(fā)且在細胞發(fā)育和增殖過程中能夠穩(wěn)定傳遞。由于表觀遺傳的非DNA依賴性，造成其無論在有絲分裂還是減數(shù)分裂中，都不會發(fā)生丟失[ 1 ]。表觀遺傳改變主要包括：DNA甲基化、組蛋白修飾（包含甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化、遍蛋白化等化學(xué)反應(yīng)）、小分子干擾RNA（siRNA），非編碼RNA、微小RNA（miRNA），與Piwi蛋白相作用的RNA（piwiRNA）作用、DNA和組蛋白間的相互作用、染色體重組以及核組裝。正是通過這些表觀遺傳改變，生物體才能對外界環(huán)境保持敏感性，適應(yīng)外界應(yīng)激，而同時，病態(tài)的表觀遺傳改變則可能引起細胞癌變，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

HPV感染是宮頸癌最重要始動因素。迄今，已知HPV型別超過100余種，根據(jù)惡性程度的不同，可分為低危型、中危型和高危型，其中HPV16、18、31、33、35、39、51、52、56等高危型是引起高級別宮頸癌前病變（CINⅡ、CINⅢ）和宮頸癌及的重要因素[2]。

HPV感染后，病毒可與宿主基因發(fā)生整合，調(diào)控自身生命周期以及宿主環(huán)境，導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。HPV病毒中，E2為HPV病毒的抑癌基因，而E6、E7則是癌基因。單純HPV感染的情況下，HPV DNA以單鏈環(huán)狀的游離形式存在于正常宿主細胞中，其長控制區(qū)（LCR）E2結(jié)合位點的CpG島處于去甲基化狀態(tài)，E2結(jié)合于該島，對E6/E7的表達起負反饋作用，抑制癌基因表達[3]。Bhattacharjee[ 4 ]通過對HPV16和HPV18體外研究發(fā)現(xiàn)，HPV DNA CpG島甲基化狀態(tài)參與病毒基因表達調(diào)控。LCR可通過CpG島表觀遺傳甲基化狀態(tài)改變開啟癌基因啟動子的轉(zhuǎn)錄活性。LCR區(qū)E2結(jié)合位點的CpG島-4和+3位的胞嘧啶甲基化后，全甲基化狀態(tài)的E2無法與其同源DNA的結(jié)合，使得E2介導(dǎo)的病毒基因轉(zhuǎn)錄開啟，失去其對癌基因E6、E7的抑制作用，從而使E6、E7表達增加，當(dāng)抑癌基因失效癌基因激活的情況下，宿主細胞染色體不穩(wěn)定性出現(xiàn)明顯的增加，進一步導(dǎo)致細胞突變和基因組區(qū)域性的重組，使HPV基因片段整合進入宿主細胞的染色體中[3]。整合后的HPV病毒進一步引起宿主細胞異常的表觀遺傳改變。Burgers[ 4 ]證實，與宿主細胞整合后，癌蛋白E7不僅可以誘導(dǎo)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）活化，還能夠調(diào)控組蛋白去乙?；福℉DAC）的表達，其通過這兩種表觀遺傳變化開啟細胞增殖通路，產(chǎn)生永生化的癌細胞。

表觀遺傳改變不僅僅發(fā)生在宮頸正常細胞的癌變過程中，在細胞生長、分化和凋亡過程中，表觀遺傳改變還起到誘導(dǎo)進一步癌基因和抑癌基因表達失調(diào)的作用

DNA甲基化是哺乳動物維持細胞正常表型的重要生理過程。正常情況下，CpG島往往處于未甲基化狀態(tài)，其余基因組則處于甲基化狀態(tài)；若CpG島出現(xiàn)異常甲基化，則該基因啟動子區(qū)激活，細胞出現(xiàn)異常轉(zhuǎn)化。

在宮頸癌細胞分裂、分化相關(guān)的過程中，已知的主要變化為DNA超甲基化。CYCLIN D1和MYC基因發(fā)揮著調(diào)節(jié)細胞周期進程的作用，它們的超甲基化可直接引起正常細胞周期失調(diào)[5]。在宮頸腺癌中，APC的超甲基化現(xiàn)象十分多見，該基因起到維持細胞粘附及細胞間信號傳遞的作用，其在宮頸腺癌中遺傳表達可能與宮頸腺癌較強的轉(zhuǎn)移性相關(guān)[6]。SFRP1和DKK3是Wnt途徑的重要調(diào)節(jié)因子，它們的超甲基化表現(xiàn)則常出現(xiàn)在高侵襲性宮頸癌的細胞株中，Anita Szalmás[5]認(rèn)為這兩個抑癌基因的改變可作為侵襲性宮頸癌的標(biāo)志。RAR-2[7]和POU2F3[5]均是起到抑制角化細胞惡變作用的抑癌基因，其CpG島出現(xiàn)超甲基化與角化性宮頸癌密切相關(guān)。PTEN、CYCLIN A1、FHIT和P16INK4A是常見的抑癌基因，它們在調(diào)控細胞的增殖、分裂分化和凋亡中起著重要作用，若該基因發(fā)現(xiàn)超甲基化，往往預(yù)示著此類宮頸癌惡性程度高、預(yù)后不良且有較高的復(fù)發(fā)率[5-8]。另外已發(fā)現(xiàn)超甲基化后影響正常細胞周期和細胞正常凋亡的基因還有RASSF1A、P73、PEG3、DAPK1、FANCF等[5-9]。而MGMT的遺傳表觀遺傳改變則是啟動子去甲基化，該基因在正常細胞中，起著修復(fù)DNA點突變，維持正常細胞凋亡進程的作用[5]，MGMT基因異常與腫瘤烷化劑耐藥有著一定的相關(guān)性。

隨著表觀遺傳學(xué)研究的進展，宮頸癌的表觀遺傳變化將不斷被發(fā)現(xiàn)，研究者們致力于將難以捉摸的環(huán)境變化轉(zhuǎn)化為明確的分子學(xué)改變，從而尋找疾病的共性，區(qū)別不同腫瘤細胞的個性。進而以這些表觀遺傳變化為依據(jù)，以求在分子水平上對宮頸癌進行的分子學(xué)診斷、治療方案指導(dǎo)、并進行預(yù)后評估。更是希望通過對癌癥基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行進一步的研究，探索正常細胞惡變的最終始動因素，從而找到其關(guān)鍵變化點，探索出切斷這些關(guān)鍵變化點的方法，發(fā)掘出更多的癌癥治療方案。

參考文獻

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