張麗俠，辛 瑩，吳 雪，王志芳，李 沖，李 珊，鄭麗麗

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室，鄭州 450052）

在世界范圍內(nèi)，骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OS）與糖尿病均是日益嚴(yán)重的健康衛(wèi)生問題。OS患者在全世界已達(dá)2億人，是中老年人骨折的重要原因，也是致死致殘的重要原因[1,2]。世界衛(wèi)生組織也在2013年的工作報(bào)告中再次強(qiáng)調(diào)了糖尿病對人類健康的威脅，患病人數(shù)已達(dá)3.4億[3]，而我國2012年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)顯示糖尿病患病率已達(dá)10.7%[4]。糖尿病不但和OS有共同的發(fā)病基礎(chǔ)[5]，也是OS和骨折的危險(xiǎn)因素[6?10]，關(guān)于糖尿病引起骨代謝異常的機(jī)制，目前提出的理論包括胰島素或胰島素樣生長因子分泌不足、胰島素抵抗（IR）、維生素D（vitD）代謝異常等[11?16]，這些也在糖尿病患者中得到了證實(shí)，但在老年糖尿病患者中，這些因素是否仍是骨代謝異常的原因呢？本研究對此進(jìn)行初步探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采集2011年1月至2013年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的老年糖尿病患者，年齡＞65歲：2型糖尿病的診斷采用2010年美國糖尿病聯(lián)合會(huì)（American Diabetes Association，ADA）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.6%；（2）空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）≥7.0mmol/L；（3）口服糖耐量試驗(yàn)餐后2h血糖≥11.1mmol/L；（4）伴有明顯的高血糖癥狀時(shí)，隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L。排除下列情況者：飲酒≥48g/d，吸煙≥20支/d，糖皮質(zhì)激素服用≥3個(gè)月，放化療史，自身免疫性疾?。ɡ钳彙㈩愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等），慢性腹瀉（≥2個(gè)月），庫欣病，甲狀腺疾病，甲狀旁腺疾病，惡病質(zhì)等。

1.2 研究方法

檢測并記錄所有患者一般情況，包括年齡（歲）、性別、身高（cm）、體質(zhì)量（kg），糖尿病病史（年）。所有患者均進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)以及胰島素?C肽釋放試驗(yàn)，血糖采用葡萄糖氧化酶法測定；HbA1c用高效液相色譜法測定；血清胰島素和C肽采用電化學(xué)發(fā)光法。血脂、血肌酐、尿素氮、尿酸、血鈣磷、肝功能、血常規(guī)等常規(guī)生化檢測由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科執(zhí)行。用空腹C肽（fasting C peptide，F(xiàn)CP）代替胰島素的改良穩(wěn)態(tài)模型評估（Homeostasis Model Assessment，HOMA）公式評價(jià)IR和胰島β細(xì)胞功能：HOMA-β＝270×FCP/0.333/[ FBG-3.5]，HOMA-CR＝1.5＋FBG×FCP/（2.8×0.333），F(xiàn)CP單位為μg/L，F(xiàn)BG單位為mmol/L。

所有患者均接受骨密度檢查，所用儀器為Norland雙光能X線骨密度儀，檢測部位包括腰椎（L2-4）、股骨頸、Ward區(qū)、大轉(zhuǎn)子區(qū)。所檢測的骨代謝相關(guān)指標(biāo)包括骨鈣素（osteocalcin，OCN，電化學(xué)發(fā)光法），甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH，酶聯(lián)免疫法），Ⅰ型膠原C端交聯(lián)肽（carboxy-terminal β collagen crosslinks，β-CTX），Ⅰ型前膠原N端前肽（procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PⅠNP），維生素D3（Vitamin D3，VitD3）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共55例，其中男31例，女24例。年齡范圍65～89歲，男性（69.9±8.7）歲，女性（70.2±9.1）歲，體質(zhì)量指數(shù)（25.1±3.3）kg/m2，糖尿病病史（7.9±3.8）年，F(xiàn)BG（8.1±1.5）mmol/L，HbA1c（8.7±2.3）%（圖1）。

2.2 葡萄糖代謝與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)分析

骨代謝相關(guān)指標(biāo)分別為OCN[（16.65±8.14）ng/L]，PTH（33.38±15.92）μg/L，CTX（0.33±0.22）μg/L，PⅠNP（50.93±23.71）ng/L，VitD3（15.54±6.67）μg/L。HOMA-β，HOMA-CR，HbA1c與血清VitD3呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.42，P＝0.019；圖1A）；HbA1c與PTH呈正相關(guān)（r＝0.40，P＝0.05；圖1B）；FCP與PTH呈正相關(guān)（r＝0.46，P＝0.015；圖1C）；HOMA-β也與PTH呈正相關(guān)（r＝0.56，P＝0.004）；HOMA-CR與OCN呈正相關(guān)（r＝0.46，P＝0.031；圖1D），也與PTH呈正相關(guān)（r＝0.43，P＝0.028）。

2.3 糖代謝相關(guān)指標(biāo)與骨密度的相關(guān)分析

腰椎部位骨密度（L2-4）T值為-0.54±2.25，股骨頸部位骨密度T值為-0.07±2.28，大轉(zhuǎn)子部位骨密度T值-0.29±1.84，Ward三角區(qū)骨密度T值-1.98±1.41（圖2）。55例研究對象中發(fā)生OS者14例，骨量減少者25例。FGB、HbA1c與腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward三角區(qū)骨密度T值均無顯著相關(guān)性；以及HOMA-β、HOMA-CR和各個(gè)部位的骨密度T值也均無顯著相關(guān)性（骨密度掃描范圍定義見圖3）。

3 討論

在糖尿病患者中，OS的發(fā)生率高于一般人群，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確，其中胰島素和胰島素樣生長因子缺乏是目前公認(rèn)的機(jī)制之一，本研究初步探索了老年糖尿病患者的胰島功能及IR對骨代謝及骨密度的影響。

圖1 骨代謝與糖代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析Figure1 Correlation analysis between biomarkers of bone metabolism and glycometabolism

圖2 研究對象的各個(gè)部位骨密度平均值Figure2 T values of bone mineral density for all subjects L2-4: lumbar 2-4

圖3 骨密度檢測掃描范圍Figure3 Scanning coverage for bone mineral density in subjects

在本研究中未發(fā)現(xiàn)糖代謝指標(biāo)與骨密度之間的相關(guān)性，其在非老年糖尿病患者的研究中也有類似的結(jié)果。分析導(dǎo)致這種結(jié)果的原因可能是血糖相關(guān)指標(biāo)與骨密度變化的時(shí)效差異。靜脈血糖反映即時(shí)血糖，HbA1c反映近3個(gè)月的血糖水平，而骨密度是骨代謝長期變化的結(jié)果。并且在老年患者中，影響骨代謝的因素更趨復(fù)雜。杜雪梅等[17]比較了老年糖尿病患者合并OS與未合并OS患者的FBG和HbA1c水平，結(jié)果顯示兩組之間無顯著差異。提示在老年2型糖尿病患者中，嚴(yán)格的血糖控制對OS的預(yù)防作用有限，因而應(yīng)注意避免低血糖發(fā)生，以減少跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

在本研究組的老年糖尿病患者中，VitD3缺乏普遍，平均值僅為15.54μg/L。且血清VitD3水平與HbA1c存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示血糖控制不佳者血清VitD3水平更低。VitD3是影響骨代謝的一個(gè)重要類固醇激素，VitD3不足或缺乏也是導(dǎo)致OS的原因之一，并在糖尿病患者中已經(jīng)得到了證實(shí)。國外研究也發(fā)現(xiàn)了VitD3水平與HbA1C存在負(fù)相關(guān)[18,19]，且McGill等[18]的研究結(jié)果再次證明了VitD缺乏對胰島素功能的影響以及對糖代謝的影響，體外研究也表明VitD水平與胰島素抵抗的相關(guān)性。反之，補(bǔ)充VitD可以改善糖尿病患者IR也得到了多項(xiàng)研究的證實(shí)[20]，另有研究表明補(bǔ)充VitD可有效增加糖尿病患者血清骨保護(hù)素（osteoprotegerin）水平[21]。因此，對于血糖控制欠佳的老年糖尿病患者應(yīng)注意監(jiān)測并及時(shí)補(bǔ)充VitD3，接受充足的陽光照射，以預(yù)防或減少OS的發(fā)生。

OCN是由成骨細(xì)胞合成并分泌的多肽，主要沉積于骨基質(zhì)中以維持骨骼的正常礦化，是反映骨形成的良好指標(biāo)，也是臨床上的常用指標(biāo)。OCN由49～50個(gè)氨基酸殘基組成，也稱γ-羥基谷氨酸。本研究結(jié)果顯示在老年糖尿病患者中，HOMA-CR與OCN呈正相關(guān)，也與PTH呈正相關(guān)，提示在老年糖尿病患者中IR越嚴(yán)重骨轉(zhuǎn)換越快。雖然胰島素具有促進(jìn)骨形成的作用，但不少研究表明IR者骨密度降低[14,16]。國內(nèi)外的相關(guān)研究也表明老年男性糖尿病患者中IR加速骨轉(zhuǎn)換[12,13]。另外，四川醫(yī)科大學(xué)童南偉教授研究小組在絕經(jīng)后的糖尿病婦女中也有類似的發(fā)現(xiàn)[22]。這表明IR可能是加速老年糖尿病患者骨量流失的原因之一，但尚需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)，其具體機(jī)制也值得深入探索。但至少該結(jié)果提示對于老年糖尿病患者的治療，在關(guān)注改善胰島素分泌不足的同時(shí)，改善IR治療同樣重要，不僅利于血糖控制，而且有益于改善快速骨轉(zhuǎn)換。

4 結(jié)論

在老年糖尿病患者中，IR可能是加速骨量流失的原因之一，改善IR對預(yù)防OS可能具有雙重的作用；另外長期良好的血糖控制有助于預(yù)防及改善VitD缺乏，減少骨量流失；對于老年糖尿病患者也應(yīng)注意測定VitD水平，及時(shí)糾正VitD缺乏或不足。

【參考文獻(xiàn)】

[1]WHO Scientific Group.World Health Organization (2007)Assessment of Osteoporosis at the Primary Health Care level[Z].2007.

[2]Wang ZF, Wu WX, Zheng LL,et al.Preliminary study of characteristics of senile osteoporotic fractures in population more than 50 years old in Henan area in 2011[J].Chin J Osteoporos, 2012, 18(12): 1138?1139.[王志芳, 吳文迅, 鄭麗麗, 等.2011年河南地區(qū)部分50歲以上人群骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病特點(diǎn)初步研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志, 2012, 18(12): 1138?1139.]

[3]Danaei G, Finucane MM, Lu Y,et al.National, regional,and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants[J].Lancet,2011, 378(9785): 31?40.

[4]Ministry of Health of PRC China.Health Statistical Yearbook 2012[M].Beijing: Peking Union Medical College Press, 2012.[中華人民共和國衛(wèi)生部.2012年中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒[M].北京: 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2012.]

[5]Freedman BI, Divers J, Palmer ND.Population ancestry and genetic risk for diabetes and kidney, cardiovascular,and bone disease: modifiable environmental factors may produce the cures[J].Am J Kidney Dis, 2013, 62(6):1165?1175.

[6]Wang XP, Ding HL.Secondary osteoporosis and its associated fractures in postmenopausal women with diabetes[J].Chin J Evid-based Med, 2008, 8(7): 517?524.[王曉平, 丁洪流.老年糖尿病女性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松及其相關(guān)骨折[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 8(7):517?524.]

[7]Carnevale V, Morano S, Fontana A,et al.Assessment of fracture risk by the FRAX algorithm in men and women with and without type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study[J].Diabetes Metab Res Rev, 2014,30(4): 313?322.

[8]Khalil N, Sutton-Tyrrell K, Strotmeyer ES,et al.Menopausal bone changes and incident fractures in diabetic women: a cohort study[J].Osteoporos Int, 2011,22(5): 1367?1376.

[9]Yamaguchi T, Sugimoto T.Bone metabolism and fracture risk in type 2 diabetes mellitus[J].Bonekey Rep, 2012, 1:36.

[10]Eller-Vainicher C, Zhukouskaya VV, Tolkachev YV,et al.Low bone mineral density and its predictors in type 1 diabetic patients evaluated by the classic statistics and artificial neural network analysis[J].Diabetes Care, 2011,34(10): 2186?2191.

[11]Sardone LD, Renlund R, Willett TL,et al.Effect of rosiglitazone on bone quality in a rat model of insulin resistance and osteoporosis[J].Diabetes, 2011, 60(12):3271?3278.

[12]Iki M, Tamaki J, Fujita Y,et al.Serum undercarboxylated osteocalcin levels are inversely associated with glycemic status and insulin resistance in an elderly Japanese male population: Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men(FORMEN) Study[J].Osteoporos Int, 2012, 23(2):761?770.

[13]Xia J, Zhong Y, Huang G,et al.The relationship between insulin resistance and osteoporosis in elderly male type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy[J].Ann Endocrinol (Paris), 2012, 73(6): 546?551.

[14]Choi YJ, Kim DJ, Lee Y,et al.Insulin is inversely associated with bone mass, especially in the insulin-resistant population: the Korea and US National Health and Nutrition Examination Surveys[J].J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(4): 1433?1441.

[15]Mao L, Tamura Y, Kawao N,et al.Influence of diabetic state and vitamin D deficiency on bone repair in female mice[J].Bone, 2014, 61: 102?108.

[16]Shin D, Kim S, Kim KH,et al.Association between insulin resistance and bone mass in men[J].J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(3): 988?995.

[17]Du XM, Zhang YJ, Li J,et al.Analysis of bone mineral density and clinical related factors in elderly with type 2 diabetes mellitus[J].Chin J Osteoporos, 2006, 12(2):185?186, 156.[杜雪梅, 張延軍, 李 健, 等.老年2型糖尿病患者骨密度及臨床相關(guān)因素分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志, 2006, 12(2): 185?186, 156.]

[18]McGill AT, Stewart JM, Lithander FE,et al.Relationships of low serum vitamin D3with anthropometry and markers of the metabolic syndrome and diabetes in overweight and obesity[J].Nutr J, 2008, 7: 4.

[19]Tahrani AA, Ball A, Shepherd L,et al.The prevalence of vitamin D abnormalities in South Asians with type 2 diabetes mellitus in the UK[J].Int J Clin Pract, 2010,64(3): 351?355.

[20]Von Hurst PR, Stonehouse W, Coad J.Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient—a randomised, placebocontrolled trial[J].Br J Nutr, 2010, 103(4): 549?555.

[21]Maggi S, Siviero P, Brocco E,et al.Vitamin D deficiency,serum leptin and osteoprotegerin levels in older diabetic patients: an input to new research avenues[J].Acta Diabetol, 2014, 51(3):461?469.

[22]Liu HL.Primary study on the relationship between insulin resistance and osteoporosis in postmenopausal women[D].2005.[劉慧琳.胰島素抵抗與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系初探[D].2005.]