黃婷婷,張玉梅

(北京大學 公共衛(wèi)生學院，北京 100191)

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HACCP體系在黃芪飲片生產(chǎn)中的應用研究

黃婷婷,張玉梅*

(北京大學 公共衛(wèi)生學院，北京 100191)

目的：建立中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)HACCP管理體系，提高中藥飲片質(zhì)量過程控制。方法：選取武漢某中藥飲片廠80批次黃芪飲片的生產(chǎn)過程作為研究對象，通過對影響飲片質(zhì)量的過程進行危害分析，確定重金屬、霉變、水分、含量為初步危害控制點，其中以前40批次作為對照，采用常規(guī)生產(chǎn)過程；后40批次為正試期，實施HACCP體系。在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacture Practice)實踐的基礎上，設置原藥材驗收、淋洗、浸潤、干燥四個關鍵控制點，制定出HACCP計劃表及相應的預防控制措施并執(zhí)行，測定和分析比較黃芪飲片理化檢測指標的變化并進行效果驗證。結果：①執(zhí)行HACCP體系后，黃芪飲片的二氧化硫、水分、總灰分、重金屬鉛、鎘、銅、農(nóng)殘六六六(總BHC)、滴滴涕(總DDT)的含量下降，水溶性浸出物、黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷有所提高(P<0.05)；重金屬砷、汞和五氯硝基苯無顯著差異(P>0.05)。②市場投訴率下降53.20%，一次交驗合格率提高了54.05%。結論：在GMP基礎上引入HACCP體系對于保障黃芪飲片質(zhì)量可控，促進質(zhì)量風險管理水平等方面具有可行性。

HACCP；GMP；飲片生產(chǎn)；應用研究；黃芪

作為一種農(nóng)副產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)態(tài)，在傳統(tǒng)的中藥產(chǎn)業(yè)模式中，飲片生產(chǎn)行業(yè)發(fā)展的實際水平與藥品質(zhì)量要求的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有著較大的差距，GMP通過全面規(guī)范的管理在一定程度上控制質(zhì)量風險；但由于質(zhì)量變異活動的特點[1]，其針對性不夠，致使效率較低而投入成本高[2]。英國危機管理專家邁克爾·里杰斯特說：“預防是解決危機的最好方法。”危害分析與關鍵控制點(HACCP)體系作為被世界衛(wèi)生組織(WHO)與人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)推薦在制藥企業(yè)中使用的質(zhì)量管理工具，具有針對性、預防性、經(jīng)濟性、實用性的特點[3]，在世界各國均得到廣泛的應用和發(fā)展，但在中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)中尚處于初步嘗試階段。本研究探討在黃芪飲片生產(chǎn)中建立HACCP質(zhì)量控制體系，并對執(zhí)行該體系的效果進行評價，以達到提高中藥飲片質(zhì)量過程控制的目的，為HACCP體系在中藥飲片GMP管理中的應用提供可行性依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇武漢某中藥飲片廠2011—2014年生產(chǎn)中藥飲片的共80個批次黃芪飲片生產(chǎn)過程為研究對象。

1.2 研究方法

1.2.1 HACCP小組成員及其職責 為制定有效的HACCP計劃，公司在GMP管理小組的基礎上成立了以總經(jīng)理為首的HACCP領導小組，確保多部門具有產(chǎn)品專業(yè)知識和經(jīng)驗的人員參與其中，在生產(chǎn)各環(huán)節(jié)部門成立HACCP小組，構成HACCP體系的組織機構。

1.2.2 產(chǎn)品描述 根據(jù)HACCP原理，對黃芪飲片的產(chǎn)品特性進行描述：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品特性(化學、生物、物理)、生產(chǎn)方式、包裝類型、貯存方法、接受準則等。

1.2.3 工藝流程圖及現(xiàn)場確認 由HACCP小組繪制黃芪飲片加工工藝流程圖(原藥材驗收→揀選→淋洗→浸潤→切片→干燥→待包裝品檢驗→內(nèi)包裝→外包裝→成品入庫→運輸)，制定生產(chǎn)工藝規(guī)程及詳細的標準操作規(guī)程，對每一工序的具體操作提出要求，并通過在加工現(xiàn)場進行驗證，確認以上所規(guī)定的內(nèi)容與流程圖相匹配，與實際生產(chǎn)相符合，能夠通過實施起到質(zhì)量控制作用。

1.2.4 危害分析與關鍵控制點確定 HACCP小組從原藥材驗收、揀選、淋洗、浸潤、切片、干燥、包裝、入庫、運輸?shù)雀鱾€環(huán)節(jié)列出每個步驟中有理由可能產(chǎn)生的危害，并進行分析，鑒定哪些危害具有在產(chǎn)品安全生產(chǎn)中必須予以消除或降低到可接受水平的屬性。結合以下幾個方面逐一進行危害分析評估[4]：有可能產(chǎn)生的危害并影響健康的嚴重性；定性和/或定量評價出現(xiàn)的危害；相關微生物生存或增殖；產(chǎn)品中毒素、化學或物理因素的存在和持久性；導致上述原因的條件。

依據(jù)資料分析和實踐積累，含水量過高導致霉變，重金屬及有害元素、有機氯農(nóng)藥殘留，以及處理不當導致黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷含量損失過大，均在黃芪飲片生產(chǎn)中對產(chǎn)品造成危害的概率最大，對產(chǎn)品品質(zhì)和消費者健康的影響也最大，因而將它們消除或降低至可接受水平是必不可少的，而公司原有質(zhì)量管理中對預防控制措施并沒有做特別規(guī)定，因此HACCP小組結合工藝流程圖和產(chǎn)品特性將原藥材驗收、淋洗、浸潤、干燥四個環(huán)節(jié)確定為關鍵控制點。1.2.5 建立HACCP計劃表 針對以上確定的四個關鍵控制點，HACCP小組制定HACCP計劃工作表，其中規(guī)定了關鍵控制點的關鍵限值、控制方法、糾偏措施、驗證方法及相關記錄。

1.2.6 檢測驗證 檢測樣品為黃芪飲片待包裝品，來源于武漢某中藥飲片廠80個生產(chǎn)批次，按照2010年版《中國藥典》一部附錄Ⅱ藥材取樣方法[5]用潔凈取樣器在周轉箱不同部位抽取有代表性的樣品，每批次取樣本3份，每份至少取100g。分別放在清潔的塑料自封袋內(nèi)封口，做好標記。以企業(yè)內(nèi)控標準為檢驗依據(jù)進行檢測驗證。

1.2.7 效果評價 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對實施HACCP前后的理化檢測數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進行兩獨立樣本t檢驗，不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進行Mann-Whitney檢驗，比較HACCP體系實施前后黃芪飲片各質(zhì)量檢測指標的差異，并對市場投訴率及一次交驗合格率進行效果驗證。

2 結果

2.1 確定關鍵控制點(CCP)

關鍵控制點(critical control point,CCP)是指一個可以實施控制的點、步驟或過程，且這一步驟的控制對預防或消除藥品危害和/或使危害降低至合格水平至關重要。在黃芪飲片生產(chǎn)過程中通過對原藥材驗收、淋洗、浸潤、干燥四個關鍵點確定并監(jiān)控，旨在有效地控制住危害，是HACCP體系控制活動的支點。

2.2 完成HACCP計劃表

依據(jù)HACCP原理，明確關鍵控制點后，接著建立關鍵限值(CL)、關鍵控制點的監(jiān)測程序、建立糾偏措施、驗證程序和記錄保持程序即形成HACCP計劃表，其結果見表1。

表1 HACCP計劃安排

2.3 實施HACCP體系前后的理化值比較

2.3.1 服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)(兩獨立樣本t檢驗)

表2 實施HACCP前后檢測結果

由表2可以看出實施HACCP體系后，水分和重金銅含量均有所下降，相較于實施HACCP前明顯改善(P<0.05)。

2.3.2 不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)(Mann-Whitney檢驗)

由表3可知，二氧化硫、總灰分、鉛、鎘、六六六(總BHC)、滴滴涕(總DDT)、水溶性浸出物、黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷的含量較實施HACCP前明顯改善(P<0.05)。砷、汞、五氯硝基苯的含量與實施HACCP前比較無統(tǒng)計學差異，但有一定程度的改善。

表3 實施HACCP前后檢測結果

3 討論

在飲片生產(chǎn)企業(yè)進行HACCP體系的應用研究是一個管理體系的嘗試，本研究將這一系統(tǒng)性、前瞻性的安全管理體系應用到黃芪飲片的生產(chǎn)實踐中，并通過各方面的數(shù)據(jù)驗證，結果表明，將GMP、SOP和HACCP有機地結合在一起，互為條件互相補充，對黃芪飲片生產(chǎn)的質(zhì)量控制有著明顯的應用意義。有了GMP、SOP的支撐，HACCP能夠作為最高層次在預防性安全控制體系中起關鍵性的作用[6]，能確保產(chǎn)品達到預期的品質(zhì)要求和安全保障，是一種多元化管理模式結合的初步嘗試。

在企業(yè)已經(jīng)取得GMP認證的基礎上，通過對HACCP整個系統(tǒng)原理的剖析和對黃芪飲片全套生產(chǎn)工藝流程的解構，找出四個關鍵控制點——原藥材驗收、淋洗、浸潤、干燥，并制定出HACCP計劃表，從而在黃芪飲片的生產(chǎn)實踐中建立了HACCP管理體系，這也是本研究的創(chuàng)新點。為了驗證HACCP管理體系的應用效果，對實施前的檢測指標和實施后的檢測指標進行描述性統(tǒng)計，并對比顯著性差異。結果表明：實施HACCP體系后各控制指標均有顯著降低，各成分指標相比實施前有所提高，說明在加工過程中損失減少，其他數(shù)據(jù)如市場投訴率降低了53.20%，一次交驗合格率提高了54.05%，其效果顯著。

不可否認，實施HACCP計劃在一定程度上取決于對系統(tǒng)的理解認識程度和實施團隊的整體素質(zhì)，而不是大量的資金、設施設備的投入。以對關鍵控制點的把控為主體，其他過程由GMP和SOP來控制，相較于GMP的全面質(zhì)量規(guī)范更加節(jié)省人力、物力、財力，對于企業(yè)來說可操作性更大。對飲片生產(chǎn)企業(yè)來說，建立完備可操作性強的質(zhì)量管理體系，才能從根本上解決我國飲片生產(chǎn)中化學物質(zhì)污染、重金屬及有害元素超標等危害消費者身體健康的不良現(xiàn)象。對于藥品質(zhì)量而言，建立適宜有效的質(zhì)量管理體系也是一種理念的實現(xiàn)，盡管需要花很長的實踐時間，但構建HACCP管理體系作為一個具有前瞻性的應用點[7]，對于長期效益和質(zhì)量過程控制系統(tǒng)的完善是非常值得嘗試的[8]。

本研究僅以黃芪飲片的生產(chǎn)加工過程進行HACCP質(zhì)量管理體系的建立和實施，是對HACCP體系在農(nóng)副產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)中廣泛的應用領域的一次初探，希望未來的農(nóng)副產(chǎn)品加工企業(yè)能夠將HACCP管理體系靈活應用到各自領域，以完善的多元化質(zhì)量控制模式為維護人民的健康和安全起到積極的促進作用。

[1] 詹姆斯·R·埃文斯，威廉·M·林賽. 質(zhì)量管理與質(zhì)量控制[M].第7版.北京:中國人民大學出版社, 2010，65-97.

[2] 榮曉陽,梁毅.危害分析和關鍵控制點在GMP管理中的應用[J].中國藥業(yè),2010,19(4): 6-7.

[3] 冷連波.HACCP在中國的應用與思考[J].檢驗檢疫科學,2006,16(5): 3-4.

[4] World Health Organization. Thirty-sixth report of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations[R]. Geneva:WHO, 2002.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].一部．北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

[6] 李鈞，李志寧. 藥品質(zhì)量風險管理[M]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2011.

[7] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE Q9, Quality Risk Management [S]. 2005-11-09.

[8] 錢和. HACCP原理與實施[M]. 北京:中國輕工業(yè)出版社, 2003.

(責任編輯：魏 曉)

2014-05-08

黃婷婷(1981-)，女，北京大學碩士研究生，研究方向為食品衛(wèi)生與安全。

張玉梅(1966-)，女，北京大學教授、博士生導師，研究方向為食品衛(wèi)生與安全。

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1673-2197(2014)17-0128-03