滑宏巨 張華 孫維紅 李玉香 于振清 王志紅

·臨床研究·

小劑量多塞平治療慢性失眠安全性報(bào)告

滑宏巨 張華 孫維紅 李玉香 于振清 王志紅

目的觀察小劑量多塞平長(zhǎng)期治療慢性失眠的安全性。方法59例慢性失眠患者，給予小劑量多塞平（3～6 mg／晚），共治療3個(gè)月。治療初期 （第1個(gè)月）每周觀察1次不良反應(yīng)；治療后期每月記錄1次不良反應(yīng)。結(jié)果小劑量多塞平主要不良反應(yīng)為頭痛、頭昏、頭暈、思睡；口干、咽干、口苦；長(zhǎng)期使用未見(jiàn)藥物耐受和藥物依賴性發(fā)生。結(jié)論小劑量多塞平長(zhǎng)期治療慢性失眠安全。

多塞平；失眠；安全性

失眠是一種常見(jiàn)病，中年女性發(fā)病率較高。目前治療失眠常用藥物是苯二氮艸卓類藥物（benzodiazepine），該類長(zhǎng)期使用藥有藥物依賴性（Drug dependence）、撤藥反應(yīng)（W ithdrawal reactions）等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制。藥物治療慢性失眠是目前臨床工作中的難題，關(guān)鍵是藥物的安全性。國(guó)外研究小劑量多塞平（Doxepin，6 mg以下劑量，商品名Silenor，美國(guó)產(chǎn)3 mg、6 mg兩個(gè)劑型）治療失眠有效，安全性好，特別是治療慢性失眠（Chronic primary insomnia）、老年性失眠（The elderly insomnia）效果好［1-5］。國(guó)內(nèi)對(duì)于小劑量多塞平治療失眠的研究較少。作者自2012年以來(lái)應(yīng)用小劑量多塞平治療失眠，取得了較好效果［6-10］。2012年2月至2014年4月，我們應(yīng)用小劑量多塞平長(zhǎng)期治療慢性失眠59例，現(xiàn)將其安全性評(píng)價(jià)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來(lái)自2012年2月至2014年4月寧夏中醫(yī)研究院睡眠醫(yī)學(xué)科門診和區(qū)內(nèi)合作單位。59例患者中男性11例、女性48例，年齡28～79歲；35歲以下者7例、36～60歲者38例、60歲以上者14例。伴有輕度貧血1例、高血壓8例、冠心病7例、高血壓腦梗死1例、冠心病并陣發(fā)性房顫1例、先天性心臟病術(shù)后1例、慢性乙肝非活動(dòng)期1例、慢性胃炎1例。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《國(guó)際疾病分類》第10版（ICD-10）［11］，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）［12］評(píng)分≥8分，病程≥6月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：青光眼和前列腺肥大；嚴(yán)重軀體疾病所致肝腎功能不全及各種嚴(yán)重精神疾病所致失眠如焦慮癥、抑郁癥、癲癇等；酒或成癮性藥物依賴所致失眠；糖尿??；消化性潰瘍正在接受H2受體阻滯劑治療者；睡眠期行為異常；重癥肌無(wú)力；妊娠和哺乳期婦女；合并慢性疾病臥床不起或行動(dòng)困難者。

表1 失眠患者服用多塞平初期的不良反應(yīng)

表2 失眠患者服用多塞平中后期的不良反應(yīng)

1.3 治療方法 多塞平片3～6 mg／次（山東仁和堂藥業(yè)公司生產(chǎn)，25 mg／片），睡前30 min空腹 （或晚餐后3 h）服藥；每日或隔日用藥，按需治療。同時(shí)給予睡眠衛(wèi)生教育和適當(dāng)?shù)拈T診心理疏導(dǎo)。患者并發(fā)或伴有其他疾病，治療期間不停用其他治療藥物。治療觀察3個(gè)月。治療初期 （第1個(gè)月）每周觀察1次，治療后期每月觀查1次藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 治療初期不良反應(yīng) 初期不良反應(yīng)是指治療第1個(gè)月出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要包括以下內(nèi)容：1）頭痛、頭暈、思睡、行走不穩(wěn)；2）口干、咽干、口苦；3）便秘；4）體重增加。59例患者用藥1個(gè)月的反應(yīng)情況，見(jiàn)表1。1個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)心律失常、耐藥或藥物依賴反應(yīng)、肝腎功能損傷。

2.2 治療中后期不良反應(yīng) 中后期不良反應(yīng)與第1個(gè)不良反應(yīng)比較，未見(jiàn)明顯變化。見(jiàn)表2。中后期治療后，未出現(xiàn)便秘、體重增加、心率失常、耐藥或藥物依賴反應(yīng)、肝腎功能損傷。

3 討論

多塞平治療焦慮癥、抑郁癥已經(jīng)有幾十年的歷史，每日使用劑量一般在50～300 mg，常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡與抗膽堿能反應(yīng)，如多汗、口干、震顫、眩暈、視物模糊、排尿困難、便秘等。大劑量可引起心臟傳導(dǎo)阻滯。其他還有皮疹、體位性低血壓，偶見(jiàn)癲癇發(fā)作、骨髓抑制或中毒性肝損害等［13］。因其不良反應(yīng)較多、較重漸被其他抗抑郁藥物取代。應(yīng)用小劑量多塞平治療慢性失眠3個(gè)月，部分患者治療初期有輕度的不良反應(yīng)，但不影響治療；治療后期患者耐受，藥物不良反應(yīng)較前減少。多塞平治療失眠的藥理作用機(jī)制與苯二氮艸卓類藥物不同，是與中樞神經(jīng)H1受體親和力強(qiáng)，通過(guò)H1受體阻滯作用阻斷組胺促覺(jué)醒通路以達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠效果［14-15］。治療后期未發(fā)現(xiàn)藥物耐受和藥物依賴性發(fā)生。本觀察結(jié)果表明，小劑量多塞平長(zhǎng)期治療慢性失眠安全，同國(guó)外觀察結(jié)果一致。

多塞平不良反應(yīng)防治措施：1）頭痛、頭昏、頭暈、思睡：在治療初期，如患者服藥后第2天常見(jiàn)；行走不穩(wěn)少見(jiàn)，年輕人似乎更加敏感，特別是在每晚服用用6 mg多塞平時(shí)偶有發(fā)生。治療老年性失眠應(yīng)該慎重，藥物劑量從3 mg／晚開(kāi)始逐漸增加藥量，可以2～3 d增加1次，最大劑量為6 mg／晚?；颊呷绻l(fā)生不良反應(yīng)，減少藥物劑量或停藥1次即可緩解。個(gè)別患者反映每日用藥后，在1個(gè)月左右時(shí)出現(xiàn)頭痛，但不嚴(yán)重，常與藥物劑量偏大有關(guān)，略減少1～2 mg／晚或停藥1次隔日用藥，即可恢復(fù)正?；驕p少此類反應(yīng)。2）口干、咽干、口苦：在治療初期常見(jiàn)，主要在晨起時(shí)發(fā)生，多不嚴(yán)重，飲水或早餐后癥狀消失。在多塞平服用劑量為6 mg／晚時(shí)易發(fā)生，屬于常見(jiàn)的藥物抗膽堿能反應(yīng)，持續(xù)治療后逐漸耐受。3）體重增加：個(gè)別患者長(zhǎng)期服藥后，隨著睡眠的改善，每晚睡眠時(shí)間增加，體重明顯增加。建議患者節(jié)食，特別是減少晚餐食量，適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)量即可改善。便秘與藥物治療的關(guān)系尚不確定，老年人便秘問(wèn)題常見(jiàn)，嚴(yán)重便秘患者服用多塞平需慎重。

［1］Roth T，Rogowski R，Hull S，etal.Efficacy and safety of doxepin 1mg，3mg，and 6mg in adultswith primary insomnia［J］.Sleep，2007，30（11）：1555-1561.

［2］Roth T，Durrence H，Gotfried M，et al.Efficacy and safety of doxepin 1 and 3mg in a 3-month trial of elderly adultswith chronic insomnia［J］.Sleep，2008，31：A230.

［3］Krystal AD，Durrence HH，Scharf M，et al.Efficacy and safety of doxepin 1 and 3mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with chronic primary insomnia［J］.Sleep，2010，33（11）：1553-1561.

［4］Roth T，Durrence H，Jochelson P，et al.Efficacy and safety of doxepin 6mg in amodel of transient insomnia［J］.Sleep，2010，11（9）：843-847.

［5］Weber J，SiddiquiMA，Wagstaff AJ，etal.Low-dose doxepin：in the treatment of insomnia［J］.CNS Drugs，2010，24（8）：713-720.

［6］ 滑宏巨，彭朋，王志紅.小劑量多塞平片治療失眠癥的體會(huì)［J］.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34（9）：966-968.

［7］ 滑宏巨，張華，孫維紅，等.小劑量多塞平治療青年人失眠臨床觀察［J］.山東醫(yī)藥，2014.

［8］ 滑宏巨，彭朋，王志紅.小劑量多塞平片和穩(wěn)心顆粒治療失眠、焦慮的體會(huì)［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（44）：98-99.

［9］ 滑宏巨，彭朋，王志紅.小劑量多塞平片聯(lián)合七葉神安滴丸治療失眠伴焦慮療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（1）：10-12.

［10］滑宏巨，戴秀英，余建強(qiáng)，等.小劑量多塞平治療老年性失眠臨床觀察［J］.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014.

［11］World Health Organization.International Statistical Classification of Diseas and Related Health Problems.10th Version［M］.Geneva：World Health Organizzation，1994.

［12］Buysse DJ，Reynolds CF，Monk TH，et al.The Pittsburgh Sleep Quality Index：A New Instrument for Psychiatric Practice and Research［J］.Psychiatric Research，1989，28（2）：193.

［13］陳孝治，張超，朱運(yùn)貴.藥物處方手冊(cè)［M］.2版.長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2010：386-387.

［14］Stahl SM.Selective histam ine H1 antagonism：novel hypnoticand Pharmacologic actions challenge classical notions of antihistam ines［J］.CNS Spectrums，2008，13（12）：1027-1038.

［15］Owen RT.Selective histam ine H1 antagonism：a novel approach to insomnia using low dose doxepin［J］.Drugs Today，2009，45：261-267.

Safety report on the use of small dose doxepin in the treatment of chronic insomnia

Hua Hongju*，Zhang Hua，Li Yuxiang，Sun Weihong，Yu Zhenqing，Wang Zhihong.*Ningxia Academy of TCM，Yinchuan 750021，China

ObjectiveTo observe the safety of small dose doxepin for long-term treatment of chronic insomnia.Methods59 cases of chronic insomnia patientswere treated with small dose doxepin（3-6 mg／per night）for threemonths.Adverse reactions were observed every week in the prelim inary stage（the firstmonth）and every month in the late stage of the treatment.ResultsThemajor adverse reactions of small dose doxepin were headache，dizziness，dizziness，sleepiness，dryness of themouth and throat，and mouth pain.Drug resistance and drug dependence had occurred for a long term treatment.ConclusionThe use of small dose doxepin in the treatment of chronic insomnia is basically safe.

Doxepin；Insomnia；Safety

2013年寧夏自治區(qū)科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目［寧科計(jì)字2013（20）］

750021銀川，寧夏中醫(yī)研究院 （滑宏巨、張華、于振清、）；寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 （孫維紅）；寧夏醫(yī)科大學(xué) （李玉香）；寧夏同心縣中醫(yī)醫(yī)院 （王志紅）