（山東省金鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院，山東 金鄉(xiāng) 272200）

樂卡地平與依那普利聯(lián)合應(yīng)用治療高血壓

孫桂華孟凱

（山東省金鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院，山東 金鄉(xiāng) 272200）

高血壓是心血管疾病發(fā)展最重要和最普遍的危險因素之一，有研究已經(jīng)證明平均 2～4 種抗高血壓藥的聯(lián)合應(yīng)用是有效控制血壓所必需的。對于心血管疾病高危的患者，血壓明顯高于閾值的患者，或者血壓輕度升高但伴有多種危險因素（如臨床癥狀不明顯的器官損傷、糖尿病、腎功能衰竭或心血管疾?。┑幕颊撸?lián)合治療應(yīng)該作為首選。一些臨床試驗已經(jīng)證明樂卡地平和依那普利的聯(lián)合應(yīng)用比它們?nèi)魏我粋€藥的單一治療都有更好的效果和耐受性。聯(lián)合治療的優(yōu)點包括長期堅持治療能夠使疾病好轉(zhuǎn)，使血壓的變異性最小化。此外，兩種不同作用機(jī)制的抗高血壓藥物的結(jié)合，可能對心血管疾病和終末器官損傷的發(fā)展提供更好的保護(hù)。

高血壓；聯(lián)合治療；樂卡地平；依那普利

高血壓是最重要和最廣泛的心血管危險因素之一，它能夠促進(jìn)腦血管疾病、心臟病和腎功能衰竭的發(fā)展。聯(lián)合治療傳統(tǒng)上作為治療高血壓的第3或第4種方法[1]，然而，幾個高危人群中的干預(yù)實驗已經(jīng)顯示平均2～4種抗高血壓藥的聯(lián)合應(yīng)用對于取得有效的血壓控制是必須的[2]。

在大量試驗中，兩種或者更多藥物的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為有效降低高血壓最廣泛的治療措施。聯(lián)合治療在開始的階段有個明顯的缺點就是一些患者可能服用了不必要的藥，然而優(yōu)點還是具有壓倒性的。事實上，通過聯(lián)合治療，兩種藥物都能夠給予一個較小劑量，因此與足量的單一藥物療法相比，可以將副作用的風(fēng)險降到最低。固定小劑量的聯(lián)合治療是可行的，小劑量服用兩種藥物，既簡化又優(yōu)化了治療和順從性。聯(lián)合治療的優(yōu)點已經(jīng)被證實，它既增加了抗高血壓的效果，同時又由于代償反應(yīng)和藥物用量小，使得不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。此外，兩種藥物聯(lián)合治療在開始一個較短的時間內(nèi)就能控制血壓，這在高?；颊叩闹委熤蟹浅Ｖ匾?。心血管高危的患者，血壓明顯高于閾值的患者，血壓輕度升高但伴有多種危險因素（臨床癥狀不明顯的器官損害、糖尿病、腎功能衰竭或心血管疾病）的患者，聯(lián)合治療應(yīng)該被考慮作為首選。

在臨床實踐中，有很多固定劑量的抗高血壓藥的聯(lián)合被廣泛應(yīng)用。例如β阻滯劑+氫氯噻嗪，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑+氫氯噻嗪，血管緊張素受體阻滯劑+氫氯噻嗪，鈣拮抗劑+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。許多研究已經(jīng)證明了較新的抗高血壓藥（例如鈣拮抗劑、血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）能夠降低高血壓患者心血管疾病的發(fā)病率，從而擁有許多優(yōu)點。本文重點介紹了樂卡地平和依那普利的聯(lián)合應(yīng)用，指出這種聯(lián)合潛在的優(yōu)點。

1 樂卡地平

樂卡地平是第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，它能抑制鈣離子通過L型鈣離子通道進(jìn)入心血管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致周圍血管擴(kuò)張，因此發(fā)揮降血壓的作用。它是一種高親脂藥物，它與其他的二氫吡啶類藥物相比有較慢的起效時間和較長的作用時間，此外，它具有不良反應(yīng)率低，耐受性強(qiáng)等特點。

表1 樂卡地平-依那普利聯(lián)合治療對血壓控制的效果

2 依那普利

依那普利，一些歐洲國家在臨床實踐中應(yīng)用最普遍的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，它是一種口服的前體藥物，能夠水解成活性代謝物-依那普利拉，依那普利拉通過阻止活化的最后一步來降低血管緊張素Ⅱ的血濃度，血管緊張素Ⅱ的減少導(dǎo)致周圍血管的擴(kuò)張，從而降低血管阻力，導(dǎo)致了血壓降低。

3 依那普利-樂卡地平的聯(lián)合

由于鈣拮抗劑沒有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑的作用方式，這些藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用和互補(bǔ)效果。臨床實踐證明的確如此，初診為高血壓1期或2期的患者和常規(guī)低劑量單一藥物治療血壓控制不好的患者，用鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合治療可以有顯著的療效。

鈣拮抗劑是有效的血管擴(kuò)張劑，它能夠誘導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)反射性激活。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的應(yīng)用可以緩沖這種過度激活。此外，因為鈣拮抗劑促進(jìn)負(fù)鈉平衡和血管緊張素Ⅱ的增加，這可能加強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的抗高血壓效果。另一方面，聯(lián)合治療可以降低不良反應(yīng)的發(fā)病率（尤其是外周性水腫）。外周性水腫是由于阻塞鈣進(jìn)入的過程中前毛細(xì)血管小動脈選擇性減少，從而導(dǎo)致內(nèi)部毛細(xì)血管壓力增加所致。所以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能夠擴(kuò)大動脈血管床和容量靜脈血管，從而減少鈣拮抗劑引起的末端水腫。

一些臨床試驗已經(jīng)證明樂卡地平和依那普利的固定聯(lián)合治療比其中任何一種藥物單獨治療有更好的效果和耐受性（表1）。對樂卡地平治療無效的高血壓患者，用樂卡地平和依那普利的固定聯(lián)合治療治療12周以后，血壓值降為正?；颊叩谋壤黠@高于樂卡地平單獨治療組（22%vs12%，P=0.012）。類似的，在另一個試驗中，對依那普利無反應(yīng)的高血壓患者用這種固定的聯(lián)合治療治療12周后，聯(lián)合治療組的患者與依那普利單獨治療組相比，有更好的血壓控制趨勢（24%vs17%）。

一個隨機(jī)雙盲安慰劑對照的研究顯示樂卡地平-依那普利聯(lián)合治療的患者比用其中的任何一種藥物單獨治療的患者血壓降低的更多。事實上，與安慰劑組相比所有的積極治療都能夠明顯的降低24 h平均壓和收縮壓，但是樂卡地平-依那普利聯(lián)合治療比有效藥物的單獨治療更加有效。此外，樂卡地平-依那普利聯(lián)合治療的患者血壓降到目標(biāo)值的比例比樂卡地平或依那普利單獨治療的患者比例更高（45%vs18%vs19%）。此外，樂卡地平比氫氯噻嗪更適合治療對依那普利單獨治療無效的高血壓糖尿病患者。

樂卡地平-依那普利固定劑量的聯(lián)合應(yīng)用在所有公布的臨床試驗中都有很好的耐受性，不良反應(yīng)率和其中任一藥物的單獨治療相似。不良反應(yīng)普遍短暫且不嚴(yán)重，沒有周圍水腫的報告。雖然不常見，但是樂卡地平-依那普利聯(lián)合治療的最普遍不良反應(yīng)是咳嗽、頭暈和眩暈。有趣的是，在治療組中沒有觀察到心率有明顯的臨床差異，在所有的治療組中24 h心率都是穩(wěn)定的。聯(lián)合治療對于脂質(zhì)和葡萄糖代謝沒有不良影響，這是治療高血壓的又一個優(yōu)點。

在一個選取了8000多名患者的觀察性研究中，醫(yī)師對樂卡地平-依那普利聯(lián)合治療療效的主觀評價是肯定的，這種固定聯(lián)合治療對其中94%患者的效果被評價為非常好或好，對97%患者的耐受性也評價為非常好或好，97%患者的順從性也被評價為非常好或好。

4 結(jié) 論

聯(lián)合治療的主要優(yōu)點包括更好的降壓效果和將血壓的變異性降到最低。此外，聯(lián)合兩種不同作用機(jī)制的抗高血壓藥物可能對主要的心血管疾病和終末器官損害提供更好的保護(hù)，兩種藥物低劑量的聯(lián)合治療現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用。雖然聯(lián)合治療的藥物劑量是固定的，限制了治療方案向上向下調(diào)節(jié)的靈活性，但是固定聯(lián)合治療減少了患者的服藥量，這對治療的順從性有一定好處。

固定劑量的聯(lián)合治療能夠替代臨時的聯(lián)合治療很好地控制血壓，而且低劑量治療也可以作為治療的第一步。高血壓病的治療方針建議應(yīng)用兩種不同種類抗高血壓藥物聯(lián)合治療，此外，根據(jù)患者的風(fēng)險預(yù)期，3～4種藥物的應(yīng)用也是有可能的。

一些研究已經(jīng)證明，較新的抗高血壓藥物，包括鈣拮抗劑、血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能夠降低高血壓患者的心血管疾病的發(fā)病率。此外，較新的抗高血壓藥與舊的藥物（例如利尿劑和β受體阻滯劑）相比，新發(fā)糖尿病的病例更加少見，原因是舊藥對葡萄糖代謝的有害作用還是新藥的有利作用，仍然沒有被證實。樂卡地平-依那普利固定劑量的聯(lián)合治療已經(jīng)被證明能夠有效的控制鈣通道阻滯水平，藥物耐受性和患者順從性的數(shù)據(jù)也表明這種聯(lián)合治療對于高血壓病的治療是合適、有效、安全的。

[1] Chobanian AV,Bakris GL,Black HR,et al.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection, Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report[J]. JAMA,2003,289(19): 2560-2572.

[2] UK Prospective Diabetes Study Group.Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38.UK Prospective Diabetes Study Group [J].Br Med J,1998,317(7160): 703-713.

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