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（1 徐州醫(yī)學院研究生學院，江蘇 徐州 221004；2 徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，江蘇 徐州 221002）

泮托拉唑對氯吡格雷治療急性腦梗死療效的影響小于奧美拉唑

王巧燕1魯淑謹1牟英峰2*肖成華2*

（1 徐州醫(yī)學院研究生學院，江蘇 徐州 221004；2 徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，江蘇 徐州 221002）

目的 比較中國徐州地區(qū)漢族人群泮托拉唑+ 氯吡格雷 + 拜阿司匹林與奧美拉唑 +氯吡格雷 +拜阿司匹林治療急性腦梗死的療效差異，初步探討泮托拉唑對氯吡格雷治療急性腦梗死療效的影響。方法 選取 400 例發(fā)病 3 d 內的急性腦梗死患者（均常規(guī)予氯吡格雷75 mg 和阿司匹林 200 mg 口服），隨機分為奧美拉唑組（n=200，加用奧美拉唑 40 mg/d，靜脈用藥）和泮托拉唑組（n=200，加用泮托拉唑 60 mg/d，靜脈用藥），分別于入院時、治療后 14 d 對其進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，并在治療 14 d 時對患者進行療效評價。數(shù)據(jù)處理采用 SPSS13.0 軟件包進行統(tǒng)計學分析。結果 兩組患者入院時的一般資料、NIHSS 評分比較無明顯差異（P均＜0.05）；治療后兩組患者的 NIHSS 評分均低于入院時，兩組 NIHSS 評分比較顯示泮托拉唑組低于奧美拉唑組（P＜0.05），使用泮托拉唑組的療效高于使用奧美拉唑組（P均 ＜0.05）。結論 泮托拉唑對氯吡格雷治療急性腦梗死療效的影響小于奧美拉唑，臨床治療急性腦梗死可優(yōu)先選用泮托拉唑。

泮托拉唑；腦梗死；奧美拉唑；氯吡格雷；療效評定

腦梗死是一種高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的疾病，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死可減少復發(fā)及提高治療效果，已經(jīng)成為國內急性腦梗死的常規(guī)治療方法[1]，但雙聯(lián)抗血小板治療的應用在提高治療效果及預防缺血事件的同時卻增加了胃腸道出血的不良反應發(fā) 生 率[2,3]，雖然聯(lián)合 使 用質子泵抑制 劑 （proton pump inhibitors，PPIs）可以有效預防雙聯(lián)抗血小板治療帶來的消化道出血的不良反應，但同時有可能削弱氯吡格雷抗血小板治療效應[4]。此外，國外的研究提示不同的PPIs對氯吡格雷的影響可能存在差異，目前的觀察性研究及多中心隨機對照臨床研究的事后分析結果并不一致[4,5]，并且多數(shù)研究僅以奧美拉唑為研究對象，研究人群以急性冠狀動脈綜合征為主，這些研究結果尚不能說明多種PPIs均具有的類似效應。目前國內外尚未見泮托拉唑對急性缺血性腦卒中患者治療效果的影響的臨床研究，本研究通過與奧美拉唑組（奧美拉唑聯(lián)合雙抗治療急性腦梗死）的臨床療效進行比較，初步探討泮托拉唑對氯吡格雷治療急性腦梗死療效的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

①病例選擇：選擇2011年1月1日至2013年4月1日入住我科的400例發(fā)病3 d內的首次發(fā)作腦梗死的患者，所有患者均有典型臨床表現(xiàn)，符合全國第四屆腦血管病會議修定的診斷標準[6]，并經(jīng)頭顱CT/MRI證實，入選前未服用氯吡格雷和PPIs，并排除有血小板減少癥病史（血小板＜150000/mL）或出、凝血功能異常，有肝臟疾病史、消化性潰瘍病史以及妊娠女性等不能接受抗血小板治療的患者。②研究分組：入選患者均予阿司匹林（200 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）常規(guī)治療，并隨機將入選患者分為奧美拉唑組（n=200，每日靜脈用藥40 mg），泮托拉唑組（n=200，每日靜脈用藥60 mg）。

1.2 臨床療效評價及統(tǒng)計學方法

1.2.1 療效評價

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）分別對兩組患者在治療前及治療后第14天進行神經(jīng)功能評定，療效評價參照1995年全國第四屆腦血管病會議制定的“腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準”。

1.2.2 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者均為200例，兩組患者最大、最小年齡分別為92、33歲和92、38歲。其他影響腦梗死預后的相關因素（如兩組患者的一般資料、既往史、不良生活習慣、梗死部位等）對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明兩組間無差異。見表1。

表1 兩組患者的一般資料對比[%（例），n=200]

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較

奧美拉唑組和泮托拉唑組患者治療后2周末NIHSS評分較治療前存在差異，均呈下降趨勢，說明治療均有效果；組間比較：治療前兩組NIHSS評分最高值分別為25分、27分，最低值分別為3分、4分，兩組均值比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），泮托拉唑組NIHSS值低于奧美拉唑組，見表2。

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能評分（NIHSS評分）比較（xˉ±s，分）

表3 兩組患者治療后的療效比較（例）

2.3 兩組治療后2周末臨床療效比較

本研究認為總有效=基本痊愈+顯著進步+進步，奧美拉唑組總有效率為75.5%，泮托拉唑組總有效率為84.5%，兩組總有效率比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，泮托拉唑組患者總有效率高于奧美拉唑組；各種治療效果比較得χ2=6.77，P＜0.01，治療后2周末臨床療效比較差異有統(tǒng)計學意義，說明泮托拉唑組的療效高于奧美拉唑組，見表3。

3 討 論

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療（雙抗）被共識為急性缺血性心腦血管疾病的標準化治療，加用PPIs預防消化道出血也成為一種共識[7]。然而之后的研究表明與單獨雙抗治療相比，加用PPIs的缺血性心腦血管疾病患者的病死率增高[8]，實驗室研究證明臨床療效的降低是由于PPIs抑制了氯吡格雷的抗血小板作用[9]，且目前報道較多的是奧美拉唑對氯吡格雷抗血小板的抑制作用。本實驗為避免回顧性研究帶來的混雜因素的影響，采用前瞻性、隨機對照的研究方法從臨床角度初步探討泮托拉唑對氯吡格雷治療急性腦梗死療效的影響。

奧美拉唑對氯吡格雷的抗血小板聚集作用的抑制作用有其理論依據(jù)。氯吡格雷是一種藥物前體，在體外無抗血小板活性，在體內需通過氧化、水解兩部連鎖反應代謝成一種具有活性的硫醇衍生物，方能發(fā)揮抗血小板作用，在體內這一過程受細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）同工酶系統(tǒng)的調控， 而細胞色素P450同工酶CYP2C19起最關鍵的作用[10]。與氯吡格雷類似，PPI也通過肝內的細胞色素CYP450同工酶系統(tǒng)代謝，主要是CYP2C19和CYP3A4[11]。從藥物代謝角度分析，氯吡格雷和PPI 均通過CYP2C19代謝，故合用時可能會因對CYP2C19的同一位點的競爭性結合而發(fā)生藥物相互作用，其作用的程度和結果取決于每種藥物與CYP2C19親和力的相對大小，其中高親和力藥物將與CYP2C19結合并抑制低親和力藥物的生物轉化[12]。因此氯吡格雷在肝內活化過程中與PPIs在肝內代謝中產生CYP450酶系統(tǒng)的相互競爭，減弱了氯吡格雷在肝內向有活性的物質轉化，從而促使活性代謝產物的數(shù)量明顯減少，最終減弱了氯吡格雷的抗血小板作用。但是不同PPIs及其活性代謝產物對CYP2C19活性競爭性抑制的強度不同：蘭索拉唑＞雷貝拉唑硫醚＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑[13]。泮托拉唑對CYP2C19的親和力遠低于其他PPIs，而且具有獨特的Ⅱ相代謝途徑，當有其他藥物在Ⅰ相代謝時，它可通過Ⅱ相旁路代謝，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性抑制。

從理論上，泮托拉唑對氯吡格雷抗血小板的抑制作用明顯小于奧美拉唑，本實驗結果顯示泮托拉唑組的療效高于奧美拉唑組，進一步驗證了泮托拉唑對氯吡格雷抗血小板聚集的抑制作用小于奧美拉唑，與Arbel等[14]的研究結果一致，即不同的PPI對CYP2C19的競爭性抑制作用不盡相同，其中泮托拉唑的抑制作用小于奧美拉唑。故本研究認為：臨床上可以使用泮托拉唑作為預防雙抗引起的消化道出血等胃腸道不良反應。

本實驗屬于前瞻性研究，采取隨機對照的方法，排除了年齡、血壓、血糖、血脂、心臟疾病、梗死部位、入院時NIHSS評分及不良生活習慣等混雜因素對結果的影響。但急性腦梗死的治療效果不能完全由治療結束時的NIHSS評分及療效評定決定，如進行更長時間的隨訪研究是否會得出本結論值得探討。在用抗血小板聚集治療缺血性心腦血管疾病的同時加用PPIs預防消化道出血等胃腸道反應已經(jīng)成為一種共識，考慮到臨床療效及患者的切身利益，故本次研究未設立空白對照（單用雙抗不加用任何PPI）。綜上所述，需要更多的研究來支持本研究結果。對于急性缺血性腦卒中患者，應使用泮托拉唑而避免使用奧美拉唑來預防消化道出血等胃腸道不良反應。

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The Effects of Pantoprazole on the Antiplatelet Therapy of Clopidogrel is Less than Omeprazole,s in Patients of Acute Cerebral Infarction

WANG Qiao-yan1, LU Shu-jin1, MU Ying-feng2, XIAO Cheng-hua2

(1 Xuzhou Medical College Graduate School, Xuzhou 221004, China; 2 Department of Neurology , Xuzhou Medical College Affiliated Hospital , Xuzhou 221002, China)

Objective To compare the clinical effects of pantoprazole and omeprazole on the antiplatelet therapy of clopidogrel combined with aspirin in patients of acute cerebral infarction lived in Xuzhou China; and to investigate the effects of pantoprazole on the antiplatelet therapy of clopidogrel in patients of acute cerebral infarction. Methods The 400 cases of acute cerebral infarction received the conservative therapy were randomized for dual antiplatelet therapy of aspirin and clopidogrel associated with either pantoprasole 60 mg/day(Pantoprazole group)or omeprasole 40 mg/day(Omeprazole group)respectively,n=200 in each group.All the subjects received the NIHSS score respectively on admission and at the time of 14 days after starting treatment, and received efficacy evaluation at the time of two weeks after starting treatment. Data processing uses SPSS13.0 for the statistical analysis. Results There is no significant difference (both P＜0.05)in the general information and NIHSS score of two groups on admission; and the two groups, NIHSS score got at the time of two weeks after starting treatment were lower than at the time on admission NIHSS score; and the pantoprazole group,s score were lower than omeprazole groups(P＜ 0.05). The clinical effects of pantoprazole group were better than omeprazole groups(P＜0.05).Conclusion The clinical effects of pantoprazole on the antiplatelet therapy of clopidogrel in patients of acute cerebral infarction is less than omeprazole,and the clinical treatment of acute cerebral infarction can give preference to pantoprazole.

Pantoprazole; Infarction; Omeprazole; Clopidogrel; Efficacy evaluation

R743.3

：B

：1671-8194（2014）30-0044-03

*通訊作者