（汕頭潮南民生醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 汕頭515144）

烏司他丁聯(lián)合機(jī)械通氣用于急性呼吸窘迫綜合征的臨床觀察

丁宏輝劉駿達(dá)彭偉鵬林潘宏

（汕頭潮南民生醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 汕頭515144）

目的 探討烏司他丁聯(lián)合機(jī)械通氣對(duì)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的臨床療效。方法 將 68 例 ARDS 患者隨機(jī)分為對(duì)照組（36 例）和烏 司 他丁組（UTI 組 ）（32 例 ）， 對(duì)照組采 用 ARDS 常 規(guī)治療，UTI 組 患者在此 基 礎(chǔ)上確診 后 即 刻予烏司 他 丁（ulinastatin，UTI）注 射液每日 20 萬(wàn) U 靜脈注射。觀察兩組患者治療后療效、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及血清中 TNF-α、IL-8 含量。結(jié)果 治療后 3 d、7 d UTI組患者動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）改善優(yōu)于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），UTI組血清中 TNF-α、IL-8 及病死率均較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 UTI聯(lián)合機(jī)械通氣治療能夠有效阻抑 ARDS 患者的炎性反應(yīng)，改善患者氧合情況和預(yù)后。

烏司他丁；機(jī)械通氣；急性呼吸窘迫綜合征

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）中炎性因子介導(dǎo)的免疫炎癥損傷在病理機(jī)制中起了重要作用，臨床除呼吸末正壓（PEEP）機(jī)械通氣外，仍需進(jìn)一步綜合的抗炎措施來(lái)改善其預(yù)后[1]。烏司他?。╱linastatin，UTI）對(duì)多種酶有抑制作用，近年發(fā)現(xiàn)UTI且具有顯著的抗炎，抗免疫損傷作用[2]。為觀察烏司他丁對(duì)ARDS的療效，我們將68例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年4月至2014年4月汕頭潮南民生醫(yī)院呼吸科收治的68例ARDS患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)1999年制定的ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，按隨機(jī)原則分為烏司他丁組（UTI組）和對(duì)照組，UTI組32例，男21例，女19例；年齡24～80歲，平均（52.68±16.03）歲；急性生理及慢性健康評(píng)分Ⅱ（ APACHEⅡ）（25.3±7.5）分。對(duì)照組年齡29～85歲，平均（54.28±19.13）歲；APACHEⅡ（27.6±5.5）分，兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者在控制或去除病因同時(shí)，均采取小潮氣量和最佳呼氣末壓的機(jī)械通氣為主的綜合常規(guī)的治療。烏司他丁組在上述治療基礎(chǔ)上入院確診后即加用烏司他丁注射液（天普洛安，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，H19990134）10萬(wàn)U，溶于20 mL的0.9%氯化鈉液中靜脈注射（10 min以上），每天2次，連續(xù)治療7 d。

1.3 療效觀察指標(biāo)

觀察記錄患者治療后1 d、3 d及7 d動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)的變化，并抽取靜脈血采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定TNF-α、IL-8；對(duì)兩組患者治療后7 d進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，痊愈：患者成功撤機(jī)；好轉(zhuǎn)：氧合情況好轉(zhuǎn)但是仍需機(jī)械輔助通氣；死亡：治療無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療后主要?jiǎng)用}血?dú)夥治鲋笖?shù)比較

兩組患者在治療7 d內(nèi)血?dú)夥治鲋衟H值、PaCO2比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者在治療1 d后動(dòng)脈PaO2、PaO2/FiO2比較差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是在治療3、7 d后動(dòng)脈PaO2、PaO2/FiO2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），主要?jiǎng)用}血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較見表1。

2.2 兩組患者治療后血清TNF-α、IL-8值比較，兩組患者血清TNF-α、IL-8比較兩組患者在治療1 d后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療3、7 d后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 組患者治療前后主要血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化（）

表1 組患者治療前后主要血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化（）

注：與對(duì)照組比較，* P＜0.05；* *P＜0.01

41.5±7.7 129.1±30.2 3 79.6±3.2* 271.7±33.2** 7 97.2±2.2* 339.0±26.1**對(duì)照組 32組別 n 治療天數(shù)(d) PaO2(mm Hg) PaO2/FiO2(mm Hg) UTI組 32 1 1 42.5±4.9 131.5±19.4 3 66.1±5.2 211.4±21.3 7 80.9±7.3 260.1±28.9

表2 2組患者血清細(xì)胞因子測(cè)定值比較（）

表2 2組患者血清細(xì)胞因子測(cè)定值比較（）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 n 治療天數(shù)(d) TNF-α(ng/L) IL-8(ng/L) UTI組 32 1 22.8±5.8 27.7±6.7 3 14.6±4.1* 14.4±5.4* 7 6.1±2.2* 8.0±2.1* 1對(duì)照組 32 23.8±4.7 30.4±21.4 3 26.6±7.1 28.7±7.3 7 19.9±6.8 25.2±8.2

2.3 組患者臨床療效比較 UTI組總有效率為65.6%（18例），對(duì)照組總有效率為37.5%（12例），兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而且UTI組病死率較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療比較

3 討 論

ARDS是由各種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的急性、進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭的一種疾病，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，但全身炎性反應(yīng)（SIRS）是 導(dǎo) 致ARDS 的 根 本 原 因 之 一[3]。 在 致 病 因 素 作 用 下 肺 泡 單 核 巨 噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生補(bǔ)體、TNF-α、IL-8啟動(dòng)了炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)（cascade），它們?cè)俅碳し蝺?nèi)多種細(xì)胞因子，介導(dǎo)外周循環(huán)的炎性細(xì)胞遷移到肺間質(zhì)和肺泡，釋放出的大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，其中TNF-α、IL-8與ARDS發(fā)病中起著關(guān)鍵性的作用炎癥損傷過(guò)程密切相關(guān)，TNF-α能動(dòng)員、趨化、黏附、聚集、激活PMN，并能動(dòng)員骨髓白細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，是嚴(yán)重肺損傷的指標(biāo)之一。IL-8的升高程度也與ARDS的發(fā)生呈正相關(guān)，且隨著ARDS患者病情的好轉(zhuǎn)，呼吸指標(biāo)改善，血清IL-8可明顯下降，因此可作為監(jiān)測(cè)反映肺組織炎癥損傷及病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)[4]。在ARDS常規(guī)的針對(duì)病因治療和PEEP機(jī)械通氣為主的支持治療的基礎(chǔ)上，控制失控的炎性反應(yīng)，阻斷炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子產(chǎn)生的“瀑布樣反應(yīng)”對(duì)改善預(yù)后有重要意義，進(jìn)行機(jī)械輔助通氣和針對(duì)炎性反應(yīng)及抑制炎性介質(zhì)的抗炎治療，成為改善ARDS患者癥狀及預(yù)后的關(guān)鍵之一[5]。而臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)盡管以呼吸末正壓的機(jī)械通氣使ARDS的救治成功率有了明顯提高，但病死率仍較高，因此，對(duì)發(fā)ARDS的MODS患者在進(jìn)行機(jī)械通氣的同時(shí)給予藥物治療以清除炎性介質(zhì)可能會(huì)降低患者的病死率。目前在臨床應(yīng)用類固醇激素藥物雖然有很好抗炎作用，然而其療效一直存在爭(zhēng)論。

UTI是從人尿中分離純化出來(lái)的一種酸性糖蛋白，它屬自然界廣泛存在的Kunitz型蛋白酶抑制劑，對(duì)胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶（木瓜蛋白酶、組織蛋白酶B、H等）、纖溶酶等多種酶有抑制作用[6]；同時(shí)它具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶、炎性介質(zhì)的釋放以及心肌抑制因子（MDF）的產(chǎn)生，抑制過(guò)量超氧化物的生成和清除產(chǎn)生的超氧化物，清除氧自由基以及改善免疫功能等作用[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)UTI有顯著的抗炎，抗免疫損傷作用，UTI可以減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞TNF-α、IL-8等炎性介質(zhì)的表達(dá)而起到抑制炎癥性反應(yīng)而保護(hù)臟器組織，同時(shí)，UUT能阻斷單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的激活，可預(yù)防和防止肺損傷的發(fā)生和發(fā)展[7]。而由于烏司他丁本身有擴(kuò)血管作用，可以使肺組織微循環(huán)改善和微代謝環(huán)境，從而使得能量代謝得以恢復(fù)，有利于削除過(guò)多的自由基對(duì)肺組織細(xì)胞的過(guò)氧化損傷發(fā)揮作用，并使局部對(duì)肺組織的有害物質(zhì)減少。在急性肺損傷的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)UTI可以明顯減輕由肺組織毛細(xì)血管和上皮細(xì)胞炎癥及其導(dǎo)致的通透性增高的肺組織水腫[8]。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療7 d后UTI組的治療總有效率優(yōu)于常規(guī)組，且其病死率較對(duì)照組明顯降低了（P＜0.05）。另外，UTI組的未出現(xiàn)明顯的不良作用。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療后兩組1 d后血?dú)夥治鲋袆?dòng)脈PaO2、PaO2/FiO2及血清細(xì)胞因子TNF-α、IL-8比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是到了治療后的第3天UTI組較常規(guī)組顯示能更有效地降低TNF-α、IL-8的水平，這意味著ARDS患者炎性反應(yīng)有所減輕，同時(shí)明顯UTI治療的ARDS患者血?dú)庋鹾现笖?shù)也明顯提高了，說(shuō)明其病情較對(duì)照組有明顯改善。但對(duì)于UTI對(duì)ARDS長(zhǎng)期療效如何及治療過(guò)程中UTI對(duì)于其他致病因子如自由基等的具體影響機(jī)制等，則有待更深入的臨床研究。

總之，在機(jī)械通氣基礎(chǔ)上聯(lián)合UTI治療能夠有效降低血清TNF-α、IL-8水平，減輕患者的炎性反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)一步改善患者的肺氧合的情況，改善患者氧合的情況和預(yù)后。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2000,23(4):203.

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Clinical Observation on Ulinastatin in Combination with Mechanical Ventilation in the Treatment of Acute Respiratory

Distress Syndrome DING Hong-hui, LIU Jun-da, PENG Wei-peng, LIN Pan-hong
(Department of Respiratory Medicine, Chaonan Minsheng Hospital, Shantou 515144, China)

Objective To investigate the effects of Ulinastatin in combination with mechanical ventilation in the treatment of acute respiratory distress syndrome(ARDS).Methods Sixty-eight patients with ARDS were randomly divided into the control group(36 cases) and the ulinastatin group (group UTI) (32 cases).The patients in the control group were treated with conventional therapy, Ulinastatin(20,000 U per day) by intravenous injection plus conventional therapy were used immediately after the diagnosis of ARDS was confirmed in the group UTI. Observed the effect of these treatment, the index of blood gas analysis, the serum concentrations of tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-8 (IL-8).Result On the third day and the seventh day after treatment,the improvement of arterial partial pressure of oxygen(PaO2)and oxygenation index were significantly better in group UTI than those in control group(P＜0.05),there were significant statistical difference between group UTI and control group. The serum concentrations of TNF-α, IL-8 and the mortality rate of the group UTI were lower than those in the control group,(P＜0.01)there were significant statistical differernce. Conclusion The treatment of Ulinastatin in combination with mechanical ventilation can effectively inhibit the inflammatory reaction of patients with ARDS, and improve the oxygenation and prognosis of patients with ARDS.

Ulinastatin; Mechanical ventilation; Prognosis

R563.8

：B

：1671-8194（2014）30-0042-02