凌偉明

2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)20歲以上的人群中糖尿病的發(fā)病率為9.7%，而糖尿病的前期比例更高達(dá)15.5%[1]。北京安貞醫(yī)院的一項(xiàng)橫斷研究顯示，所有糖尿病患者的治療率僅為45.8%，即便在知曉自己患糖尿病的患者中，藥物治療率也僅68.3%[2]。糖尿病患者中血糖控制率為31%，接受降糖治療的糖尿病患者中控制率則為54.7%[2]。

提高糖尿病患者血糖控制率的關(guān)鍵之一，是規(guī)范患者的降糖治療，提高患者的治療依從性?，F(xiàn)將糖尿病患者社區(qū)口服用藥及注意事項(xiàng)綜述如下。

1 糖尿病常用治療藥物及其特點(diǎn)[3-5]

少部分極早期糖尿病患者可能通過(guò)嚴(yán)格生活方式或手術(shù)等手段治愈，但絕大多數(shù)糖尿病患者需要終身治療。目前社區(qū)糖尿病患者的治療，絕大部分以口服藥物為主，口服降糖藥主要包括磺酰脲類(lèi)藥、雙胍類(lèi)、α糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑和非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑。

1.1 磺酰脲類(lèi)藥

主要通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌而發(fā)揮作用，抑制ATP依賴(lài)性鉀通道，使K+外流，β細(xì)胞去極化，Ca2+內(nèi)流，誘發(fā)胰島素分泌。此外，還可加強(qiáng)胰島素與其受體結(jié)合，緩解受體后胰島素抵抗的作用，使胰島素作用加強(qiáng)。其主要不良反應(yīng)為低血糖。常用的藥物有格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、格列波脲、格列美脲等。

1.1.1 格列吡嗪

為第二代磺酰脲類(lèi)藥，起效快，藥效在人體可持續(xù)6～8 h，由于其代謝產(chǎn)物無(wú)活性，且排泄相對(duì)較快，因此較格列本脲引起低血糖機(jī)會(huì)少。

1.1.2 格列齊特（達(dá)美康）

為第二代磺酰脲類(lèi)藥，藥效比第一代甲苯磺丁脲強(qiáng)10倍以上。此外，基礎(chǔ)研究顯示其還有抑制血小板黏附、聚集作用，可有效防止微血栓形成。

1.1.3 格列本脲（優(yōu)降糖）

為第二代磺酰脲類(lèi)藥，在所有磺酰脲類(lèi)藥中降糖作用最強(qiáng)，為甲苯磺丁脲的200～500倍，其作用可持續(xù)24 h。格列本脲較其他第二代磺脲類(lèi)藥物低血糖發(fā)生更高，老年患者和腎功能不全者應(yīng)慎用。

1.1.4 格列美脲（亞莫利）

本品為第三代磺酰脲類(lèi)降糖藥物，該藥物除通過(guò)磺酰脲受體發(fā)揮促進(jìn)胰島素分泌作用，還可通過(guò)其他途徑改善胰島素抵抗。由于格列美脲對(duì)心血管磺脲類(lèi)受體影響小，對(duì)KATP通道的作用弱，因此有研究顯示其對(duì)心臟缺血預(yù)適應(yīng)影響小，可能對(duì)心血管的影響更小。格列美脲因體內(nèi)可與白蛋白結(jié)合作用時(shí)間較長(zhǎng)，只需每日口服1次，但是其和受體結(jié)合、解離較格列本脲明顯短，故此發(fā)生低血糖機(jī)會(huì)較格列本脲機(jī)會(huì)少，適用于2型糖尿病。

1.2 雙胍類(lèi)藥

包括二甲雙胍和苯乙雙胍，由于苯乙雙胍的不良反應(yīng)較大，臨床上已很少使用。本類(lèi)藥物主要通過(guò)抑制肝糖原輸出、促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖、抑制葡萄糖異生、影響食欲等，達(dá)到降低血糖的作用。

二甲雙胍其降糖作用較苯乙雙胍弱，但毒性較小，本品單用很少發(fā)生低血糖，是肥胖的2型糖尿病的首選藥。

乳酸性酸中毒是雙胍類(lèi)藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其他主要不良反應(yīng)包括消化道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為胃腸道不適、口干、口苦、金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。故應(yīng)從小劑量開(kāi)始服用，由于其對(duì)胃腸道的反應(yīng)大，建議餐中或餐后服用。腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率<60 ml/min/1.73 m2）患者禁用，蛋白尿非二甲雙胍使用禁忌證。

1.3 α糖苷酶抑制劑

競(jìng)爭(zhēng)性抑制麥芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，阻斷1，4-糖苷鍵水解，延緩淀粉、蔗糖及麥芽糖在小腸分解為葡萄糖，降低餐后血糖為主。其常用藥物有阿卡波糖、伏格列波糖。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。該類(lèi)藥物在當(dāng)前指南中推薦為一線(xiàn)備選。

1.3.1 阿卡波糖

單獨(dú)使用不引起低血糖，可與其他類(lèi)口服降糖藥及胰島素合用。最新MARCH研究發(fā)現(xiàn)其降低血糖效力和二甲雙胍相當(dāng)，可稍降低體重。

1.3.2 伏格列波糖（倍欣）

該藥對(duì)小腸黏膜的α葡萄苷酶（麥芽糖酶、異麥芽糖酶、苷糖酶）的抑制作用比阿卡波糖強(qiáng)，對(duì)來(lái)源于胰腺的α淀粉酶的抑制作用弱。對(duì)阿卡波糖有胃腸道反應(yīng)的部分2型糖尿病者可試用伏格列波糖。

1.4 胰島素增敏劑（TZDs）

通過(guò)提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性，提高利用胰島素的能力，改善糖代謝及脂質(zhì)代謝，可降低空腹及餐后血糖。單獨(dú)使用極少引起低血糖，常與其他類(lèi)口服降糖藥合用，能產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。TZDs 有加重心力衰竭的可能，對(duì)有心功能不全者，按心力衰竭程度禁用或慎用[6]。 TZDs使用時(shí)伴有體重增加，與患者體脂重新分布（外周脂肪增加而內(nèi)臟脂肪減少）和鈉水潴留有關(guān)。

1.4.1 羅格列酮

該藥安全性問(wèn)題目前存在爭(zhēng)議，認(rèn)為存在心血管風(fēng)險(xiǎn)，有些國(guó)家已停用，在我國(guó)受到較嚴(yán)格的使用限制。建議僅在無(wú)法使用其他降糖藥物或使用其他降糖藥物無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的前題下，在評(píng)估其心血管風(fēng)險(xiǎn)后，權(quán)衡利弊后使用。老年患者及腎功能損害者服用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。

1.4.2 吡格列酮

吡格列酮也可導(dǎo)致或加重充血性心力衰竭的危險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)心功能欠佳者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心力衰竭的癥狀和體征。孕婦或準(zhǔn)備懷孕的婦女禁用。對(duì)兒童用藥的安全性尚未確立，不推薦兒童患者使用本品。

1.5 非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑

非磺酰脲類(lèi)抗糖尿病類(lèi)藥物的作用機(jī)制與磺酰脲類(lèi)藥物類(lèi)似，但該類(lèi)藥物與磺酰脲受體結(jié)合與分離均更快，因此能改善胰島素早時(shí)相分泌。其常用藥物有瑞格列奈和那格列奈。

2 用藥注意事項(xiàng)

2.1 合理制定個(gè)體化控制目標(biāo)

在制定口服抗糖尿病藥物治療方案時(shí)，除治療效果之外，還需考慮治療方案對(duì)患者的安全性、耐受性、依從性、價(jià)格因素和減少遠(yuǎn)期預(yù)防慢性并發(fā)癥的長(zhǎng)期獲益等。但是強(qiáng)化血糖控制給人們的懸念仍然存在[7]，然而，EDIC（DCCT后續(xù)研究）和UKPDS的后續(xù)研究顯示，早期強(qiáng)化治療對(duì)微血管病變、大血管病變和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均有顯著下降，證實(shí)早期血糖達(dá)標(biāo)可使早期糖尿病患者長(zhǎng)久獲益。因此，對(duì)糖尿病者控制目標(biāo)要個(gè)體化，如早期、年輕的糖尿病患者應(yīng)積極治療，在無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)時(shí)盡可能使其血糖正常化，對(duì)病程較長(zhǎng)者或已有明顯心腦血管疾病患者，治療目標(biāo)適當(dāng)放寬。

2.2 注意藥物的不良反應(yīng)

磺酰脲類(lèi)藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、腹痛、腹瀉，偶見(jiàn)粒細(xì)胞減少及膽汁淤積性黃疽，相對(duì)其他類(lèi)口服降糖藥更易發(fā)生低血糖反應(yīng)。促分泌劑有引起低血糖反應(yīng)的危險(xiǎn)，嚴(yán)重者可致低血糖性腦病甚至死亡，使用時(shí)應(yīng)根據(jù)病情選用劑量，并且從小劑量開(kāi)始。二甲雙胍主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)和乳酸酸中毒，糖苷酶抑制劑有腹脹和腸鳴。而TZDs耐受性良好，不良反應(yīng)少，主要以水腫多見(jiàn)，偶可出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀、頭痛。

2.3 特殊人群用藥[8]

（1）老年人群：在對(duì)老年糖尿病患者用藥時(shí)宜優(yōu)先考慮選擇無(wú)低血糖不良反應(yīng)的藥物，應(yīng)避免使用降糖作用過(guò)強(qiáng)的藥物，如格列本脲，避免低血糖的發(fā)生。老年人群各臟器功能均低于其他人群，需考慮藥物代謝中存在的潛在問(wèn)題。（2）兒童2型糖尿病患者：美國(guó)食品藥品管理局（FDA）僅批準(zhǔn)口服抗糖尿病藥物中的二甲雙胍可用于10歲以上2型糖尿病兒童。（3）孕婦2型糖尿病患者：原則上在生活方式干預(yù)同時(shí)使用胰島素治療，雖然國(guó)外有資料顯示2型糖尿病患者妊娠時(shí)使用格列本脲或二甲雙胍是安全的，但國(guó)內(nèi)尚未推薦。（4）腎功能不全患者：對(duì)于輕度腎功能不全患者可選擇部分藥物，如瑞格列奈、那格列奈、格列喹酮、糖苷酶抑制劑、TZDs等，但對(duì)嚴(yán)重腎功能不全者應(yīng)采用胰島素治療。（5）有明顯心臟疾患者：在使用胰島素促泌劑時(shí)治療目標(biāo)適度放寬，避免低血糖發(fā)生，心功能衰竭時(shí)避免使用TZDs。

2.4 根據(jù)高血糖類(lèi)型合理選藥

對(duì)肥胖或超重患者在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上選擇口服藥物治療時(shí)，優(yōu)先選擇二甲雙胍，如二甲雙胍單藥治療效果不佳或存在禁忌時(shí)換用或加用其他治療藥物。對(duì)正常體重患者根據(jù)指南可選擇口服藥物中的任何一種或多種。對(duì)低體重或消瘦者宜使用胰島素治療或口服胰島素促泌劑

對(duì)于空腹血糖不高，僅餐后血糖高的患者，糖苷酶抑制劑、格列奈類(lèi)或短效磺脲類(lèi)可能效果較好。對(duì)于初始空腹血糖>13.9 mmol/L、糖化血紅蛋白>9%的患者，可給予短期胰島素強(qiáng)化治療，待消除葡萄糖毒性作用后再根據(jù)病情改用合適的口服降糖藥。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）， 2011， 3（6）： 54-103.

[2] 醫(yī)脈通. 我國(guó)高血壓患者中糖尿病患病率高而知曉率低[EB/OL]. （2012-5-3）[2013-12-30]. http：//news.medlive.cn/all/info-progress/show-41091_46.html.

[3] 贠小芳. 口服降糖藥物的合理選用及特點(diǎn)[J]. 中國(guó)民康醫(yī)學(xué)， 2008， 20（19）： 2289-2230.

[4] 胡翠寧， 高搖峰. 口服抗糖尿病藥物的特點(diǎn)及合理應(yīng)用[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2009， 28（11）： 1393-1398.

[5] 肖華鳳， 宋黎軍. 常用口服降糖藥的不良反應(yīng)分析[J]. 中國(guó)醫(yī)師導(dǎo)報(bào)， 2006， 3（24）： 14-15.

[6] Riddle MC. Glycemic management of type 2 diabetes： an emerging strategy with oral agents， insulins， and combinations[J]. Endocrinol Metab Clin North Am， 2005， 34（1）： 77-98.

[7] 宋斌， 劉超. 糖尿病強(qiáng)化治療的利弊淺析[J]. 國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志， 2010， 30（1）： 4-7.

[8] 王長(zhǎng)江. 口服抗糖尿病藥物的合理選擇[J]. 安徽醫(yī)學(xué)， 2009， 30（4）： 362-363.

（收稿日期：2014-01-01）