任玲 徐力
(南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210029)
胃癌中醫(yī)證型與基因相關(guān)性研究進(jìn)展
任玲 徐力
(南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210029)
近年來(lái),胃癌中醫(yī)證型與基因的相關(guān)性研究成為了熱點(diǎn),目前以下幾個(gè)基因的異常狀態(tài)與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,并且其變化可指導(dǎo)辨證分型:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、p53基因、HER-2基因、EGFR基因、ER、PR等。但研究中也存在一些問(wèn)題:首先,目前辨證分型仍不規(guī)范統(tǒng)一;其次,研究多為小樣本、單因素,研究結(jié)論缺乏特異性和敏感性;最后,還有很多基因的證型相關(guān)性研究仍是空白,特別是胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。因此在今后的研究中應(yīng)在規(guī)范中醫(yī)辨證分型的基礎(chǔ)上,選擇多個(gè)基因進(jìn)行多中心、大樣本研究,深入了解轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制,切實(shí)提高基因檢測(cè)對(duì)中醫(yī)藥臨床治療的指導(dǎo)性。
胃癌 證型 基因 綜述
胃癌是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤,是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一。運(yùn)用中醫(yī)辨證論治可顯著提升胃癌患者的生活質(zhì)量,減輕放化療副作用,延長(zhǎng)生存期。胃癌的發(fā)生也是一個(gè)涉及多種癌基因的過(guò)程,是多種癌相關(guān)基因協(xié)同作用的結(jié)果。目前中醫(yī)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)多是客觀的概括,尚不能深入探求其本質(zhì)內(nèi)涵,從而在某種程度上限制了其本身發(fā)展。將基因組學(xué)融入中醫(yī)學(xué),從基因微觀分子水平研究中醫(yī)辨證分型,有助于揭示證的客觀物質(zhì)基礎(chǔ),促進(jìn)中醫(yī)辨證分型的規(guī)范化、客觀化。近年來(lái),胃癌中醫(yī)證型與基因的相關(guān)性研究成為了熱點(diǎn),現(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展概述如下。
由于個(gè)體差異以及疾病發(fā)展的階段性,臨床上胃癌的表現(xiàn)形式多樣,而且不同醫(yī)家認(rèn)識(shí)的角度也不一樣,因此辨證分型各有不同,呈現(xiàn)百家爭(zhēng)鳴狀態(tài)。但是眾多醫(yī)家亦有共識(shí),認(rèn)為胃癌乃本虛標(biāo)實(shí)之證,其總病機(jī)可概括為脾胃虛弱,癌毒內(nèi)侵。馬少軍等[1]將胃癌分為早期肝胃不和型、中期脾胃虛寒型、晚期氣血雙虧型。王居祥等[2]將胃癌分為6型:肝胃不和、痰濕蘊(yùn)結(jié)、胃熱陰虛、脾胃虛寒、瘀毒內(nèi)阻、氣血雙虧型。王非等[3]根據(jù)手術(shù)、化療等因素,認(rèn)為胃癌術(shù)后早期患者以脾虛氣滯型、脾虛濕阻型最常見(jiàn),化療期間則以脾腎不足型最常見(jiàn),術(shù)后1年以肝胃不和型居多。
總體來(lái)說(shuō),胃癌是全身性疾病的局部表現(xiàn),整體屬虛,局部屬實(shí)。氣滯、血瘀、痰凝、邪熱為標(biāo),脾虛為本。臨床不必拘于某一分型,應(yīng)根據(jù)具體情況靈活掌控。
隨著對(duì)腫瘤發(fā)生分子機(jī)制的不斷研究,胃癌治療進(jìn)入了一個(gè)靶向治療的全新時(shí)代?;蚪M學(xué)研究方法與中醫(yī)學(xué)的整體觀、辨證觀有許多相似之處,這為中醫(yī)病證的實(shí)質(zhì)性突破提供了條件。中醫(yī)證候內(nèi)涵十分豐富,“有諸內(nèi)者,必形諸外”,特定疾病的不同中醫(yī)證型可能存在著其內(nèi)在的不同病理生理變化及不同基因表達(dá)水平的差異,探明這些差異是探討其實(shí)質(zhì)的關(guān)鍵所在[4]。目前以下幾個(gè)基因的異常狀態(tài)與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,并且其變化可指導(dǎo)辨證分型。
2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)VEGF是一種促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、血管生成的有絲分裂原,屬于生長(zhǎng)因子家族,作為最強(qiáng)的血管通透性因子,其增加血管通透性的作用比組胺強(qiáng)50000倍[5]。腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成,血管的形成不僅為腫瘤細(xì)胞提供了豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生長(zhǎng)環(huán)境,而且還為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了重要通道。
研究表明,在正常人多種組織中VEGF不表達(dá)或少量表達(dá),但在惡性腫瘤組織中VEGF經(jīng)常表達(dá)過(guò)量。焦軍全[6]通過(guò)檢測(cè)120例胃癌術(shù)前患者VEGF基因表達(dá)水平,并對(duì)不同證型與VEGF變化關(guān)系進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)水平在瘀毒內(nèi)阻型患者中最高,在胃熱傷陰型患者中次之,在肝胃不和型患者中表達(dá)最低。另有研究結(jié)果顯示,VEGF表達(dá)水平在不同胃癌中醫(yī)證型之間存在顯著性差異,其變化趨勢(shì)為痰濕凝結(jié)型﹥氣滯血瘀型﹥氣血雙虧型﹥肝氣犯胃型﹥脾胃虛寒型﹥胃熱傷陰型。此實(shí)驗(yàn)證明了VEGF是胃癌痰濕凝結(jié)證、氣滯血瘀證的相關(guān)因子,兩種證型與VEGF蛋白表達(dá)顯著相關(guān)[7]。
以上兩項(xiàng)研究均提示VEGF表達(dá)水平與胃癌實(shí)證顯著相關(guān),胃癌邪實(shí)越明顯,病期越晚,其浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移機(jī)率越高,預(yù)后越差。因此對(duì)于VEGF基因過(guò)量表達(dá)的胃癌患者,臨證時(shí)應(yīng)加強(qiáng)健脾化痰和解毒祛瘀的力度,最大限度地祛除邪實(shí),同時(shí)不忘扶正,以延長(zhǎng)患者的生存期。
2.2 p53基因自1979年Lane等發(fā)現(xiàn)p53基因以來(lái),人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷腫瘤抗原、癌基因、抑癌基因三個(gè)階段。p53基因是位于17號(hào)染色體短臂上的一個(gè)單拷貝基因,分為野生型和突變型兩型[8]。野生型p53蛋白的生物學(xué)功能主要是誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡,引起細(xì)胞周期阻滯和促進(jìn)細(xì)胞分化,對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)起負(fù)調(diào)控作用,而突變型p53蛋白則對(duì)細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化起促進(jìn)作用,抑制細(xì)胞凋亡,從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
野生型p53受抑與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,胃上皮細(xì)胞過(guò)度增殖又不能啟動(dòng)凋亡信號(hào),逐漸進(jìn)展為胃癌。李國(guó)威[7]研究發(fā)現(xiàn),p53的表達(dá)隨著胃癌中醫(yī)證型演變,其變化趨勢(shì)為痰濕凝結(jié)型>氣滯血瘀型>肝氣犯胃型﹥胃熱傷陰型﹥脾胃虛寒型﹥氣血虧虛型。
研究提示,p53基因是氣滯血瘀、痰濕凝結(jié)證型的相關(guān)因子,即胃癌實(shí)證越明顯,病情越復(fù)雜,相應(yīng)的TNM分期亦更晚,預(yù)后更差。臨床對(duì)于p53基因陽(yáng)性表達(dá)的患者,結(jié)合中醫(yī)辨證分型,健脾化痰可選用二陳湯合平胃散加減,活血祛瘀可選用失笑散合膈下逐瘀湯加減,且這兩種治法應(yīng)占據(jù)主導(dǎo)地位。
2.3 HER-2基因HER-2/neu基因,也稱CerbB-2,為人類表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族的第2個(gè)成員。許多研究認(rèn)為胃癌組織中存在HER-2基因擴(kuò)增和/或蛋白的過(guò)表達(dá),針對(duì)HER-2基因的免疫治療可能成為晚期胃癌患者新的重要治療選擇[9]。
有研究結(jié)果顯示,術(shù)前HER-2基因表達(dá)水平在不同胃癌中醫(yī)證型之間存在顯著性差異,其變化趨勢(shì)為痰濕凝結(jié)證>胃熱傷陰證>脾胃虛寒證>瘀毒內(nèi)阻證>氣血雙虧證>肝胃不和證[6]。痰濕凝結(jié)證的HER-2基因表達(dá)水平最高。
另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)以天南星、半夏、茯苓、枳實(shí)、陳皮、雞內(nèi)金、炙甘草為主的消痰散結(jié)方對(duì)HER-2癌基因的mRNA表達(dá)水平有明顯下調(diào)作用。因此臨證時(shí)對(duì)于HER-2基因表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者,應(yīng)輔以消痰散結(jié)的中醫(yī)藥靶向治療,以抑瘤抗轉(zhuǎn)移,提高臨床療效。
2.4 EGFR基因EGFR基因定位于人類第7號(hào)染色體短臂上,屬受體酪氨酸激酶家族。在許多實(shí)體腫瘤中,存在EGFR信號(hào)通路上的基因發(fā)生體細(xì)胞突變及表達(dá)異常,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)限制的擴(kuò)增和遷移。EGFR高表達(dá)可以促進(jìn)血管生成及腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移,抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[10]。
潘衛(wèi)新[11]通過(guò)檢測(cè)149例胃鏡活檢及胃癌根治術(shù)后標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)EGFR在胃癌組織中有較高的陽(yáng)性表達(dá),且高表達(dá)于組織血管豐富、高侵襲力和高轉(zhuǎn)移性腫瘤中,而在正常胃黏膜組織則微弱表達(dá)或無(wú)陽(yáng)性表達(dá)。EGFR各中醫(yī)證型組與正常組相比有顯著差異,兩兩比較各證型與氣血雙虧型之間有差異,提示胃癌中醫(yī)證型和EGFR基因表達(dá)可能存在相關(guān)性。
雖然目前的研究并未顯示EGFR基因是某種中醫(yī)證型的相關(guān)因子,但證實(shí)了此基因陽(yáng)性表達(dá)患者容易發(fā)生轉(zhuǎn)移,因此臨床應(yīng)加強(qiáng)中藥抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的力度,可適當(dāng)加入貓爪草、山慈菇、夏枯草等中藥。
2.5 ER、PR 1983年Tokunaga等首次在10例胃癌患者病理組織中檢測(cè)出2例ER、PR表達(dá)陽(yáng)性,證實(shí)了非激素依賴性腫瘤同樣具有表達(dá)性激素受體的可能。隨后國(guó)內(nèi)外學(xué)者以不同的檢測(cè)方法報(bào)道了胃癌ER、PR的陽(yáng)性表達(dá)。
施俊等[12]將72例胃癌患者術(shù)前按中醫(yī)辨證分為6型,術(shù)后檢測(cè)胃癌組織ER與PR表達(dá),觀察不同證型預(yù)后因素與ER、PR表達(dá)的差異。結(jié)果顯示,性別不同證型分布狀態(tài)也不同,女性患者中較為多見(jiàn)的是肝胃不和、胃熱傷陰、氣血雙虧,而男性多見(jiàn)瘀毒內(nèi)阻、痰濕凝結(jié)、脾胃虛寒。ER與PR的總陽(yáng)性率分別為8.33%(6/72)和37.5%(27/72)。6種證型中,胃熱傷陰型的PR表達(dá)最高,瘀毒內(nèi)阻型表達(dá)最低,虛證表達(dá)高于實(shí)證表達(dá)(P<0.01),而6種證型間ER表達(dá)差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此項(xiàng)研究提示PR可能是虛證形成的物質(zhì)基礎(chǔ)之一,PR陽(yáng)性患者更容易出現(xiàn)虛證,特別是胃熱傷陰證。
這提示我們對(duì)于ER、PR陽(yáng)性表達(dá)的胃癌患者,結(jié)合臨床辨證分型,男性患者應(yīng)著重于解毒祛瘀法和健脾化痰法的運(yùn)用,女性患者則應(yīng)加強(qiáng)疏肝和胃法和清熱養(yǎng)陰法的力度。筆者推測(cè)此種男女差異的發(fā)生,可能與中年女性患者正值更年期,容易發(fā)生肝氣郁結(jié)與陰虛火旺的病理現(xiàn)象有關(guān)。此外,對(duì)于PR陽(yáng)性表達(dá)患者,應(yīng)注重扶正,補(bǔ)益氣血。
2.6 其他基因田君才等[13]發(fā)現(xiàn)肝胃不和、瘀毒內(nèi)阻、脾胃虛寒3種證型胃癌中明膠酶MMP-9、尾側(cè)同源框相關(guān)基因2(CDX2)及層黏連蛋白受體(LM-R)的表達(dá)具有差異性,MMP-9及CDX2在脾胃虛寒型中表達(dá)最高,LM-R在肝胃不和型中表達(dá)最高。不同證型胃癌中CDX2、MMP-9和LM-R蛋白表達(dá)的差異說(shuō)明它們可能作為胃癌證型客觀化指標(biāo)之一。
陳斌等[14]研究分析了TGFβ1-509基因多態(tài)性與胃癌中醫(yī)證型的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)攜帶C等位基因(CT/CC)降低了實(shí)證型胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),而與虛證型胃癌無(wú)關(guān)。提示TGFβ1可能參與胃癌的中醫(yī)證型的形成,而TGFβ1-509C/T基因多態(tài)性可能是通過(guò)影響TGFβ1的生物活性而發(fā)揮作用。
張晶等[15]檢測(cè)120例胃癌癌前病變不同中醫(yī)證型患者胃黏膜組織CDX2基因的表達(dá),其陽(yáng)性表達(dá)率在陰虛內(nèi)熱型最高,胃絡(luò)瘀阻型次之,脾虛氣滯型最低。這說(shuō)明胃癌發(fā)病初期實(shí)多虛少、以實(shí)證為主,后期以虛為主、虛實(shí)夾雜。這與初期以攻為主,中期攻補(bǔ)兼施,晚期扶正為主的中醫(yī)治療原則相對(duì)應(yīng)。
張淑貞[16]通過(guò)檢測(cè)90例晚期胃癌患者細(xì)胞色素P450代謝酶CYP3A4的基因多態(tài)性,統(tǒng)計(jì)分析得出中醫(yī)辨證為脾胃虛寒、痰食瘀阻型患者CYP3A4基因發(fā)生突變的概率較氣血虧虛型患者高,且這兩型患者CYP3A4基因多態(tài)性與紫杉醇敏感性有一定的關(guān)系。這提示我們中醫(yī)辨證分型還可指導(dǎo)化療方案的選擇。
辨證論治是中醫(yī)治療疾病的核心和特色,而胃癌的發(fā)生發(fā)展是多種癌相關(guān)基因共同作用的結(jié)果,將基因組學(xué)融入中醫(yī)學(xué),為深層次揭示證的本質(zhì)帶來(lái)可能。近年來(lái),有關(guān)胃癌中醫(yī)證型與基因相關(guān)性研究取得了重要進(jìn)展,但研究中也存在一些問(wèn)題。首先,目前辨證分型仍不規(guī)范統(tǒng)一,大多基于專家經(jīng)驗(yàn)制定,缺乏證型判斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,證候資料主觀性強(qiáng)、缺乏可比性,因此研究的可重復(fù)性差;其次,由于基因檢測(cè)的昂貴,大多研究為小樣本、單因素,而胃癌是多基因致病疾病,這種復(fù)雜性決定了某一證候可能與多個(gè)基因相關(guān),某一基因可能與多個(gè)證候相關(guān),這使研究結(jié)論缺乏特異性和敏感性;最后,還有很多基因的證型相關(guān)性研究仍是空白,特別是胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。
因此,在今后的研究中應(yīng)在規(guī)范中醫(yī)辨證分型的基礎(chǔ)上,選擇多個(gè)基因進(jìn)行多中心、大樣本研究,深入了解轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制,切實(shí)提高基因檢測(cè)對(duì)中醫(yī)藥臨床治療的指導(dǎo)性。
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編輯:傅如海
R273.52
A
1672-397X(2014)07-0079-03
任玲(1991-),女,碩士研究生,研究方向:中西醫(yī)腫瘤內(nèi)科臨床。
徐力,13913887528@163.com
2014-04-21