任玲 徐力

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029）

胃癌中醫(yī)證型與基因相關(guān)性研究進(jìn)展

任玲 徐力

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029）

近年來，胃癌中醫(yī)證型與基因的相關(guān)性研究成為了熱點，目前以下幾個基因的異常狀態(tài)與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，并且其變化可指導(dǎo)辨證分型：血管內(nèi)皮生長因子、p53基因、HER-2基因、EGFR基因、ER、PR等。但研究中也存在一些問題：首先，目前辨證分型仍不規(guī)范統(tǒng)一；其次，研究多為小樣本、單因素，研究結(jié)論缺乏特異性和敏感性；最后，還有很多基因的證型相關(guān)性研究仍是空白，特別是胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。因此在今后的研究中應(yīng)在規(guī)范中醫(yī)辨證分型的基礎(chǔ)上，選擇多個基因進(jìn)行多中心、大樣本研究，深入了解轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制，切實提高基因檢測對中醫(yī)藥臨床治療的指導(dǎo)性。

胃癌 證型 基因 綜述

胃癌是消化道常見惡性腫瘤，是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一。運用中醫(yī)辨證論治可顯著提升胃癌患者的生活質(zhì)量，減輕放化療副作用，延長生存期。胃癌的發(fā)生也是一個涉及多種癌基因的過程，是多種癌相關(guān)基因協(xié)同作用的結(jié)果。目前中醫(yī)對疾病的認(rèn)識多是客觀的概括，尚不能深入探求其本質(zhì)內(nèi)涵，從而在某種程度上限制了其本身發(fā)展。將基因組學(xué)融入中醫(yī)學(xué)，從基因微觀分子水平研究中醫(yī)辨證分型，有助于揭示證的客觀物質(zhì)基礎(chǔ)，促進(jìn)中醫(yī)辨證分型的規(guī)范化、客觀化。近年來，胃癌中醫(yī)證型與基因的相關(guān)性研究成為了熱點，現(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展概述如下。

1 胃癌的中醫(yī)證型探索

由于個體差異以及疾病發(fā)展的階段性，臨床上胃癌的表現(xiàn)形式多樣，而且不同醫(yī)家認(rèn)識的角度也不一樣，因此辨證分型各有不同，呈現(xiàn)百家爭鳴狀態(tài)。但是眾多醫(yī)家亦有共識，認(rèn)為胃癌乃本虛標(biāo)實之證，其總病機(jī)可概括為脾胃虛弱，癌毒內(nèi)侵。馬少軍等[1]將胃癌分為早期肝胃不和型、中期脾胃虛寒型、晚期氣血雙虧型。王居祥等[2]將胃癌分為6型：肝胃不和、痰濕蘊結(jié)、胃熱陰虛、脾胃虛寒、瘀毒內(nèi)阻、氣血雙虧型。王非等[3]根據(jù)手術(shù)、化療等因素，認(rèn)為胃癌術(shù)后早期患者以脾虛氣滯型、脾虛濕阻型最常見，化療期間則以脾腎不足型最常見，術(shù)后1年以肝胃不和型居多。

總體來說，胃癌是全身性疾病的局部表現(xiàn)，整體屬虛，局部屬實。氣滯、血瘀、痰凝、邪熱為標(biāo)，脾虛為本。臨床不必拘于某一分型，應(yīng)根據(jù)具體情況靈活掌控。

2 胃癌中醫(yī)證型與基因相關(guān)性研究

隨著對腫瘤發(fā)生分子機(jī)制的不斷研究，胃癌治療進(jìn)入了一個靶向治療的全新時代?；蚪M學(xué)研究方法與中醫(yī)學(xué)的整體觀、辨證觀有許多相似之處，這為中醫(yī)病證的實質(zhì)性突破提供了條件。中醫(yī)證候內(nèi)涵十分豐富，“有諸內(nèi)者，必形諸外”，特定疾病的不同中醫(yī)證型可能存在著其內(nèi)在的不同病理生理變化及不同基因表達(dá)水平的差異，探明這些差異是探討其實質(zhì)的關(guān)鍵所在[4]。目前以下幾個基因的異常狀態(tài)與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，并且其變化可指導(dǎo)辨證分型。

2.1 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）VEGF是一種促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、血管生成的有絲分裂原，屬于生長因子家族，作為最強(qiáng)的血管通透性因子，其增加血管通透性的作用比組胺強(qiáng)50000倍[5]。腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成，血管的形成不僅為腫瘤細(xì)胞提供了豐富的營養(yǎng)物質(zhì)和生長環(huán)境，而且還為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了重要通道。

研究表明，在正常人多種組織中VEGF不表達(dá)或少量表達(dá)，但在惡性腫瘤組織中VEGF經(jīng)常表達(dá)過量。焦軍全[6]通過檢測120例胃癌術(shù)前患者VEGF基因表達(dá)水平，并對不同證型與VEGF變化關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)水平在瘀毒內(nèi)阻型患者中最高，在胃熱傷陰型患者中次之，在肝胃不和型患者中表達(dá)最低。另有研究結(jié)果顯示，VEGF表達(dá)水平在不同胃癌中醫(yī)證型之間存在顯著性差異，其變化趨勢為痰濕凝結(jié)型﹥氣滯血瘀型﹥氣血雙虧型﹥肝氣犯胃型﹥脾胃虛寒型﹥胃熱傷陰型。此實驗證明了VEGF是胃癌痰濕凝結(jié)證、氣滯血瘀證的相關(guān)因子，兩種證型與VEGF蛋白表達(dá)顯著相關(guān)[7]。

以上兩項研究均提示VEGF表達(dá)水平與胃癌實證顯著相關(guān)，胃癌邪實越明顯，病期越晚，其浸潤轉(zhuǎn)移機(jī)率越高，預(yù)后越差。因此對于VEGF基因過量表達(dá)的胃癌患者，臨證時應(yīng)加強(qiáng)健脾化痰和解毒祛瘀的力度，最大限度地祛除邪實，同時不忘扶正，以延長患者的生存期。

2.2 p53基因自1979年Lane等發(fā)現(xiàn)p53基因以來，人們對它的認(rèn)識經(jīng)歷腫瘤抗原、癌基因、抑癌基因三個階段。p53基因是位于17號染色體短臂上的一個單拷貝基因，分為野生型和突變型兩型[8]。野生型p53蛋白的生物學(xué)功能主要是誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，引起細(xì)胞周期阻滯和促進(jìn)細(xì)胞分化，對細(xì)胞的生長起負(fù)調(diào)控作用，而突變型p53蛋白則對細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化起促進(jìn)作用，抑制細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

野生型p53受抑與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，胃上皮細(xì)胞過度增殖又不能啟動凋亡信號，逐漸進(jìn)展為胃癌。李國威[7]研究發(fā)現(xiàn)，p53的表達(dá)隨著胃癌中醫(yī)證型演變，其變化趨勢為痰濕凝結(jié)型＞氣滯血瘀型＞肝氣犯胃型﹥胃熱傷陰型﹥脾胃虛寒型﹥氣血虧虛型。

研究提示，p53基因是氣滯血瘀、痰濕凝結(jié)證型的相關(guān)因子，即胃癌實證越明顯，病情越復(fù)雜，相應(yīng)的TNM分期亦更晚，預(yù)后更差。臨床對于p53基因陽性表達(dá)的患者，結(jié)合中醫(yī)辨證分型，健脾化痰可選用二陳湯合平胃散加減，活血祛瘀可選用失笑散合膈下逐瘀湯加減，且這兩種治法應(yīng)占據(jù)主導(dǎo)地位。

2.3 HER-2基因HER-2/neu基因，也稱CerbB-2，為人類表皮生長因子受體（EGFR）家族的第2個成員。許多研究認(rèn)為胃癌組織中存在HER-2基因擴(kuò)增和/或蛋白的過表達(dá)，針對HER-2基因的免疫治療可能成為晚期胃癌患者新的重要治療選擇[9]。

有研究結(jié)果顯示，術(shù)前HER-2基因表達(dá)水平在不同胃癌中醫(yī)證型之間存在顯著性差異，其變化趨勢為痰濕凝結(jié)證＞胃熱傷陰證＞脾胃虛寒證＞瘀毒內(nèi)阻證＞氣血雙虧證＞肝胃不和證[6]。痰濕凝結(jié)證的HER-2基因表達(dá)水平最高。

另有動物實驗證實以天南星、半夏、茯苓、枳實、陳皮、雞內(nèi)金、炙甘草為主的消痰散結(jié)方對HER-2癌基因的mRNA表達(dá)水平有明顯下調(diào)作用。因此臨證時對于HER-2基因表達(dá)陽性的胃癌患者，應(yīng)輔以消痰散結(jié)的中醫(yī)藥靶向治療，以抑瘤抗轉(zhuǎn)移，提高臨床療效。

2.4 EGFR基因EGFR基因定位于人類第7號染色體短臂上，屬受體酪氨酸激酶家族。在許多實體腫瘤中，存在EGFR信號通路上的基因發(fā)生體細(xì)胞突變及表達(dá)異常，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無限制的擴(kuò)增和遷移。EGFR高表達(dá)可以促進(jìn)血管生成及腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[10]。

潘衛(wèi)新[11]通過檢測149例胃鏡活檢及胃癌根治術(shù)后標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)EGFR在胃癌組織中有較高的陽性表達(dá)，且高表達(dá)于組織血管豐富、高侵襲力和高轉(zhuǎn)移性腫瘤中，而在正常胃黏膜組織則微弱表達(dá)或無陽性表達(dá)。EGFR各中醫(yī)證型組與正常組相比有顯著差異，兩兩比較各證型與氣血雙虧型之間有差異，提示胃癌中醫(yī)證型和EGFR基因表達(dá)可能存在相關(guān)性。

雖然目前的研究并未顯示EGFR基因是某種中醫(yī)證型的相關(guān)因子，但證實了此基因陽性表達(dá)患者容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此臨床應(yīng)加強(qiáng)中藥抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的力度，可適當(dāng)加入貓爪草、山慈菇、夏枯草等中藥。

2.5 ER、PR 1983年Tokunaga等首次在10例胃癌患者病理組織中檢測出2例ER、PR表達(dá)陽性，證實了非激素依賴性腫瘤同樣具有表達(dá)性激素受體的可能。隨后國內(nèi)外學(xué)者以不同的檢測方法報道了胃癌ER、PR的陽性表達(dá)。

施俊等[12]將72例胃癌患者術(shù)前按中醫(yī)辨證分為6型，術(shù)后檢測胃癌組織ER與PR表達(dá)，觀察不同證型預(yù)后因素與ER、PR表達(dá)的差異。結(jié)果顯示，性別不同證型分布狀態(tài)也不同，女性患者中較為多見的是肝胃不和、胃熱傷陰、氣血雙虧，而男性多見瘀毒內(nèi)阻、痰濕凝結(jié)、脾胃虛寒。ER與PR的總陽性率分別為8.33%（6/72）和37.5%（27/72）。6種證型中，胃熱傷陰型的PR表達(dá)最高，瘀毒內(nèi)阻型表達(dá)最低，虛證表達(dá)高于實證表達(dá)（P＜0.01），而6種證型間ER表達(dá)差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。此項研究提示PR可能是虛證形成的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，PR陽性患者更容易出現(xiàn)虛證，特別是胃熱傷陰證。

這提示我們對于ER、PR陽性表達(dá)的胃癌患者，結(jié)合臨床辨證分型，男性患者應(yīng)著重于解毒祛瘀法和健脾化痰法的運用，女性患者則應(yīng)加強(qiáng)疏肝和胃法和清熱養(yǎng)陰法的力度。筆者推測此種男女差異的發(fā)生，可能與中年女性患者正值更年期，容易發(fā)生肝氣郁結(jié)與陰虛火旺的病理現(xiàn)象有關(guān)。此外，對于PR陽性表達(dá)患者，應(yīng)注重扶正，補(bǔ)益氣血。

2.6 其他基因田君才等[13]發(fā)現(xiàn)肝胃不和、瘀毒內(nèi)阻、脾胃虛寒3種證型胃癌中明膠酶MMP-9、尾側(cè)同源框相關(guān)基因2（CDX2）及層黏連蛋白受體（LM-R）的表達(dá)具有差異性，MMP-9及CDX2在脾胃虛寒型中表達(dá)最高，LM-R在肝胃不和型中表達(dá)最高。不同證型胃癌中CDX2、MMP-9和LM-R蛋白表達(dá)的差異說明它們可能作為胃癌證型客觀化指標(biāo)之一。

陳斌等[14]研究分析了TGFβ1-509基因多態(tài)性與胃癌中醫(yī)證型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)攜帶C等位基因（CT/CC）降低了實證型胃癌發(fā)病風(fēng)險，而與虛證型胃癌無關(guān)。提示TGFβ1可能參與胃癌的中醫(yī)證型的形成，而TGFβ1-509C/T基因多態(tài)性可能是通過影響TGFβ1的生物活性而發(fā)揮作用。

張晶等[15]檢測120例胃癌癌前病變不同中醫(yī)證型患者胃黏膜組織CDX2基因的表達(dá)，其陽性表達(dá)率在陰虛內(nèi)熱型最高，胃絡(luò)瘀阻型次之，脾虛氣滯型最低。這說明胃癌發(fā)病初期實多虛少、以實證為主，后期以虛為主、虛實夾雜。這與初期以攻為主，中期攻補(bǔ)兼施，晚期扶正為主的中醫(yī)治療原則相對應(yīng)。

張淑貞[16]通過檢測90例晚期胃癌患者細(xì)胞色素P450代謝酶CYP3A4的基因多態(tài)性，統(tǒng)計分析得出中醫(yī)辨證為脾胃虛寒、痰食瘀阻型患者CYP3A4基因發(fā)生突變的概率較氣血虧虛型患者高，且這兩型患者CYP3A4基因多態(tài)性與紫杉醇敏感性有一定的關(guān)系。這提示我們中醫(yī)辨證分型還可指導(dǎo)化療方案的選擇。

3 結(jié)語

辨證論治是中醫(yī)治療疾病的核心和特色，而胃癌的發(fā)生發(fā)展是多種癌相關(guān)基因共同作用的結(jié)果，將基因組學(xué)融入中醫(yī)學(xué)，為深層次揭示證的本質(zhì)帶來可能。近年來，有關(guān)胃癌中醫(yī)證型與基因相關(guān)性研究取得了重要進(jìn)展，但研究中也存在一些問題。首先，目前辨證分型仍不規(guī)范統(tǒng)一，大多基于專家經(jīng)驗制定，缺乏證型判斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，證候資料主觀性強(qiáng)、缺乏可比性，因此研究的可重復(fù)性差；其次，由于基因檢測的昂貴，大多研究為小樣本、單因素，而胃癌是多基因致病疾病，這種復(fù)雜性決定了某一證候可能與多個基因相關(guān)，某一基因可能與多個證候相關(guān)，這使研究結(jié)論缺乏特異性和敏感性；最后，還有很多基因的證型相關(guān)性研究仍是空白，特別是胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。

因此，在今后的研究中應(yīng)在規(guī)范中醫(yī)辨證分型的基礎(chǔ)上，選擇多個基因進(jìn)行多中心、大樣本研究，深入了解轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制，切實提高基因檢測對中醫(yī)藥臨床治療的指導(dǎo)性。

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編輯：傅如海

R273.52

A

1672-397X（2014）07-0079-03

任玲（1991-），女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)腫瘤內(nèi)科臨床。

徐力，13913887528@163.com

2014-04-21