于海濤，王舒然

(吉林醫(yī)藥學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室，吉林 吉林 132013)

·綜 述·

肥胖對(duì)男性生殖功能影響機(jī)制的探討

The mechanism of obesity on male reproductive function

于海濤，王舒然*

(吉林醫(yī)藥學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室，吉林 吉林 132013)

肥胖是多種疾病的危險(xiǎn)因素，近年來，肥胖對(duì)生殖功能的影響也受到廣泛關(guān)注，肥胖已被確定為女性不孕的危險(xiǎn)因素，而對(duì)男性生殖功能的影響也逐漸受到關(guān)注。肥胖對(duì)男性生殖功能的影響是多方面的，本文主要針對(duì)肥胖影響男性生殖功能的幾個(gè)可能機(jī)制：肥胖對(duì)生殖器官發(fā)育及功能的影響，肥胖對(duì)精子發(fā)生的影響，肥胖引起生殖細(xì)胞氧化損傷以及肥胖的遺傳因素對(duì)生殖功能影響的幾個(gè)機(jī)制進(jìn)行探討。

肥胖;生殖;男性不育

肥胖是人體脂肪過度蓄積的一種狀態(tài)，近年來，隨著肥胖人口數(shù)量的飛速增長，肥胖問題已經(jīng)成為一個(gè)世界性問題。美國有30%的人口處于肥胖狀態(tài)，WHO的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)字預(yù)測(cè)，到2014年世界將有7億肥胖人口，而且肥胖也是多種疾病的危險(xiǎn)因素，如糖尿病、胰島素抵抗、高血壓、癌癥等。此外，肥胖是目前被證實(shí)的女性不孕的危險(xiǎn)因素[1-2]。而且，有研究表明，肥胖也與男性精子數(shù)量減少有關(guān)，影響男性的生殖功能[3]。WHO的調(diào)查報(bào)告顯示，在生育年齡的夫妻15%存在不育現(xiàn)象，其中男性不育因素占50%。過去幾十年，男性精液量在全球都呈下降趨勢(shì)[4-5]，且其原因也沒有定論，而肥胖在全球的增長與男性生殖功能普遍降低的現(xiàn)狀之間的聯(lián)系也受到研究者們的廣泛關(guān)注，因此，肥胖也成為男性不育的一個(gè)可能原因。國內(nèi)外的研究者們針對(duì)肥胖與男性生殖功能間的關(guān)系進(jìn)行了大量研究，本文針對(duì)肥胖與男性生殖功能之間的關(guān)系以及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 肥胖對(duì)生殖器官發(fā)育及功能的影響

有研究顯示[6]，男性在兒童及青少年期肥胖會(huì)影響生殖器官的發(fā)育，引起生殖器官發(fā)育遲緩，嚴(yán)重者還會(huì)引起內(nèi)分泌功能紊亂，影響下丘腦-垂體-睪丸軸的調(diào)節(jié)功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖引起的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)育不良，在體重降低后生殖功能也不能恢復(fù)。臨床上發(fā)現(xiàn)，肥胖青少年血清睪酮水平降低，青春期是男性生殖器官發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，因此，肥胖導(dǎo)致的激素水平變化可能會(huì)影響生殖器官系統(tǒng)的發(fā)育，進(jìn)而影響其成年期的生育力。

有研究認(rèn)為[7]，心血管系統(tǒng)疾病可引起男性勃起功能障礙，肥胖作為心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素與男性勃起功能障礙也有一定的相關(guān)性，調(diào)查顯示在男性勃起功能障礙的患者中有79%是超重或者肥胖的患者。在一份Bacon CG等[8]做的調(diào)查統(tǒng)計(jì)中，肥胖與勃起功能障礙之間的相關(guān)指數(shù)為1.3。Khoo J等[9]通過給予超重肥胖男性低脂低能飲食發(fā)現(xiàn)，體重降低對(duì)于男性的勃起功能有改善作用。

2 肥胖對(duì)精子發(fā)生的影響

2.1 肥胖與精液質(zhì)量

近年來，肥胖的流行與全球性男性精子質(zhì)量下降的趨勢(shì)之間的關(guān)聯(lián)性吸引了研究者們的目光，研究認(rèn)為，BMI與精子質(zhì)量變化存在相關(guān)性[3,10-11]。在西方國家，男性精子數(shù)量以每年1.5%的速度減少[4-5]，一項(xiàng)1940年至1990年的Meta分析結(jié)果顯示[12]，在這50年間男性的精液質(zhì)量下降，這些都反映了男性生育能力的下降?，F(xiàn)有的研究中主要通過檢測(cè)精子濃度、總精子數(shù)量、精液量、精子運(yùn)動(dòng)性及精子形態(tài)學(xué)等常規(guī)精液指標(biāo)來反映精液質(zhì)量。Hammiche F等[13]檢測(cè)450名低生育力男性的精子參數(shù)發(fā)現(xiàn)，肥胖者的精液量、精子濃度、總活動(dòng)精子量與體重呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)701名男性精子質(zhì)量與飽和脂肪酸攝入量之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)[14]，飽和脂肪酸攝入較多的人有著更低的精子濃度和總精子量，且存在劑量反應(yīng)關(guān)系。雖然大量的研究表明，精液參數(shù)與BMI有相關(guān)關(guān)系[13,15]，但也有部分研究[11,16]認(rèn)為兩者之間無顯著相關(guān)，結(jié)果仍存在爭議。

2.2 肥胖與生殖內(nèi)分泌激素

超重和肥胖被認(rèn)為與體內(nèi)生殖內(nèi)分泌激素的改變有關(guān)，生殖激素主要包括睪酮(testosterone)、游離睪酮(free testosterone)、雌二醇 (estradiol)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、抑制素B(inhibin B)及性激素結(jié)合球蛋白 (SHBG)。肥胖會(huì)影響促性腺激素釋放激素(GnRH)、LH、FSH的分泌，繼而會(huì)影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的功能，阻礙性激素的釋放及干擾精子的形成和成熟。有研究表明，BMI與睪酮呈負(fù)相關(guān)[11,17]，而與雌激素類呈正相關(guān)[18]，此外，與SHBG也有相關(guān)性[18]。Jensen TK等[19]對(duì)普通正常群體進(jìn)行的精子質(zhì)量及激素水平研究發(fā)現(xiàn)，血清睪酮、性激素結(jié)合蛋白、抑制素B均隨著BMI增加而降低。H?konsen[20]和Chavarro等[21]均發(fā)現(xiàn)肥胖與體內(nèi)雌激素雌二醇水平呈正相關(guān)，與雄激素游離睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。有研究認(rèn)為，肥胖基因編碼的特異蛋白——瘦素蛋白可作用于下丘腦，對(duì)內(nèi)分泌、生殖和造血功能有調(diào)節(jié)作用。睪丸間質(zhì)組織中最重要的細(xì)胞是睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leyding細(xì)胞)，在下丘腦-腦垂體的調(diào)節(jié)下主要合成雄性激素-睪酮，高水平的瘦素可抑制睪丸Leyding細(xì)胞合成睪酮(T)。

2.3 肥胖影響精子發(fā)生的機(jī)制

肥胖影響哺乳動(dòng)物生殖的原因主要是體內(nèi)性激素的變化，具體的作用機(jī)制可能是通過影響一些激素水平，如總睪丸酮、游離睪酮、FSH、LH、抑素B、性激素結(jié)合蛋白、雌二醇等，這些激素可能通過下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)揮作用，從而影響精子的產(chǎn)生。精子發(fā)生的主要部位是睪丸，而睪丸的生精及合成雄激素兩大功能都受到下丘腦-垂體-睪丸軸的反饋和負(fù)反饋調(diào)節(jié)。睪酮可以抑制LH、FSH 的分泌，LH促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成睪酮，F(xiàn)SH則控制支持細(xì)胞的調(diào)節(jié)精子生成作用。大劑量睪酮通過負(fù)反饋機(jī)制抑制促性腺激素的分泌，并導(dǎo)致射精中的精子數(shù)量大量減少。減少的睪酮水平導(dǎo)致睪酮誘導(dǎo)的對(duì)下丘腦和垂體的分泌活性負(fù)反饋圈減弱，分泌的GnRH總量與FSH/LH增高，而LH、FSH 以及睪酮的協(xié)同作用對(duì)維持正常生精和生精再激活必不可少。正常體重男性體內(nèi)雌激素水平極低，但肥胖男性雌酮和雌二醇水平升高，原因可能是肥胖者脂肪組織多，睪酮在脂肪組織中被芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌二醇，其結(jié)果是男性肥胖者體內(nèi)睪酮水平降低，而雌二醇水平升高，多余的雌激素會(huì)影響精子的形成、附睪精囊等男性生殖系統(tǒng)的功能。此外，多余的雌激素還可以作用于下丘腦，對(duì)垂體合成的FSH和LH產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使睪酮分泌減少，從而引起生殖功能障礙。

3 肥胖引起生殖細(xì)胞氧化損傷

肥胖是一種全身性氧化壓力(Oxidative stress)增加的狀態(tài)[22]，活性氧(ROS)的產(chǎn)生對(duì)精子功能有負(fù)面影響[16]，研究表明[23]，氧化壓力增加對(duì)精子膜脂質(zhì)過氧化、染色質(zhì)密度和DNA完整性等有負(fù)面影響。 La Vignera S等[10]對(duì)50名肥胖和50名正常男性的精液參數(shù)和精子生殖細(xì)胞氧化損傷情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖男性的精子能動(dòng)性降低，有活力精子數(shù)量較少；低精子線粒體膜電位MMP的精子數(shù)量較多，肥胖男性的分泌磷脂酰絲氨酸(PS)(細(xì)胞凋亡的早期信號(hào))的精子數(shù)量較多，超重和肥胖男性異常染色質(zhì)密度的精子數(shù)量較多，而只有肥胖男性帶有DNA碎片的精子數(shù)量升高。Chavarro JE等[21]也報(bào)道過肥胖男性有更嚴(yán)重的DNA損傷。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[24]研究大鼠睪丸氧化應(yīng)激損傷與生殖功能關(guān)系，研究通過建立飲食誘導(dǎo)肥胖模型，確定肥胖是否引起生精細(xì)胞凋亡。結(jié)果表明，正常大鼠睪丸生殖細(xì)胞的自發(fā)凋亡過程受到細(xì)胞色素C(Cytochrome c)和細(xì)胞凋亡蛋白酶-3(Caspase-3)的調(diào)節(jié)。Cytochrome c線粒體呼吸鏈的重要組成部分，具有傳遞電子功能。Cytochrome c也具有引起細(xì)胞凋亡的功能，主要由于Cytochrome c自線粒體外膜釋放，引起Caspase-3被激活，引發(fā)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活下游的Caspase。Caspase是引起細(xì)胞凋亡的主要蛋白酶家族，而Caspase-3是關(guān)鍵酶，活化的Caspase-3可以降解多種胞內(nèi)蛋白，除了降解各種蛋白酶，Caspase-3還可利用其蛋白酶降解核酸酶的抑制劑，使Caspase活化的DNA 酶釋放并活化進(jìn)入細(xì)胞核，在核小體直接降解DNA。Cytochrome c從線粒體釋放到胞質(zhì)是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟。因此，線粒體在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要的作用，線粒體膜通透性增加，膜電位降低，細(xì)胞內(nèi)NOS生成增多，ATP酶活性降低，膜間蛋白Cytochrome c釋放到胞漿中，激活Caspase-3等凋亡相關(guān)因子，引起凋亡的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肥胖組大鼠Cytochrome c與Caspase-3表達(dá)顯著增加，可能參與了生殖細(xì)胞凋亡的調(diào)控。

其可能機(jī)制為肥胖引起機(jī)體氧化壓力增加，睪丸發(fā)生線粒體損傷，進(jìn)而引起生殖細(xì)胞發(fā)生凋亡。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，精原細(xì)胞和精母細(xì)胞凋亡，間質(zhì)細(xì)胞和精子未見凋亡。以上研究都表明了肥胖男性的精子發(fā)生氧化損傷，引起了生殖細(xì)胞凋亡。線粒體在這一過程中起著重要作用，但對(duì)于線粒體損傷對(duì)生育力的影響以及促進(jìn)線粒體的健康對(duì)人類生育力作用的研究較少，此外，體重增加對(duì)線粒體的損傷作用、早期生殖細(xì)胞凋亡及染色質(zhì)密度等的影響機(jī)制還沒有定論。

4 肥胖的遺傳性因素對(duì)不育的影響

肥胖是由遺傳性因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的，這一過程受到多個(gè)基因與飲食和運(yùn)動(dòng)等環(huán)境因素的相互作用的影響。遺傳因素既可以導(dǎo)致肥胖，又會(huì)導(dǎo)致不育，而這個(gè)遺傳因素對(duì)不育的影響可能超過了肥胖本身對(duì)不育的影響。例如，由于遺傳性因素導(dǎo)致肥胖和不育的染色體疾病Bardet-Biedl (巴爾代-比德爾)綜合征。肥胖可使睪丸基因的mRNA的表達(dá)發(fā)生改變，而這種改變對(duì)生殖過程起決定性作用。

綜上，肥胖對(duì)男性生殖功能的影響具有重要的理論與應(yīng)用價(jià)值，肥胖降低男性生殖功能的機(jī)制研究對(duì)于進(jìn)一步治療及預(yù)防男性生殖功能減退有著重要的社會(huì)意義。在肥胖引起男性生殖功能的各項(xiàng)可能機(jī)制中，生殖系統(tǒng)氧化損傷以及肥胖引起的生殖激素紊亂對(duì)精子發(fā)生的影響是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。在生殖系統(tǒng)氧化損傷過程中，肥胖引起的線粒體的損傷對(duì)生殖功能的影響以及肥胖在此過程中的作用研究還很少，因此，從分子學(xué)層面上研究肥胖引起線粒體損傷對(duì)生殖系統(tǒng)的影響將成為未來研究的重要方向。

[1] Pantasri T,Norman R J.The effects of being overweight and obese on female reproduction:a review[J].Gynecol Endocrinol,2013,4.

[2] Jungheim E S,Travieso J L,Hopeman M M.Weighing the impact of obesity on female reproductive function and fertility[J].Nutr Rev,2013，71(Suppl 1):S3-8.

[3] Kort H I,Massey J B,Elsner C W,et al.Impact of body mass index values on sperm quantity and quality[J].J Androl,2006,27(3):450-452.

[4] Merzenich H,Zeeb H,Blettner M.Decreasing sperm quality:a global problem?[J].BMC Public Health,2010,10:24.

[5] J?rgensen N,Joensen U N,Jensen T K,et al.Human semen quality in the new millennium:a prospective cross-sectional population-based study of 4867 men[J].BMJ Open,2012,2(4).doi:10.1136/bmjopen-2012-000990.

[6] 孟國柱,李正秋,曾志偉,等.男性單純性肥胖患兒性發(fā)育的變化[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2003,18(3):209-210.

[7] Feldman H A,Johannes C B,Derby C A,et al.Erectile dysfunction and coronary risk factors:prospective results from the Massachusetts male aging study[J].Prev Med,2000,30(4):328-338.

[8] Bacon C G,Mittleman M A,Kawachi I,et al.Sexual function in men older than 50 years of age:results from the health professionals follow-up study[J].Ann Intern Med,2003,139(3):161-168.

[9] Khoo J,Ling P S,Tan J,et al.Comparing the effects of meal replacements with reduced-fat diet on weight,sexual and endothelial function,testosterone and quality of life in obese Asian men[J].Int J Impot Res,2013,7.doi:10.1038/ijir.2013.36.

[10] La Vignera S,Condorelli R A,Vicari E,et al.Negative effect of increased body weight on sperm conventional and nonconventional flow cytometric sperm parameters[J].J Androl,2012,33(1):53-58.

[11] MacDonald A A,Herbison G P,Showell M,et al.The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males:a systematic review with meta-analysis[J].Hum Reprod Update,2010,16(3):293-311.

[12] Carlsen E,Giwercman A,Keiding N,et al.Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years[J].BMJ,1992,305305(6854):609-613.

[13] Hammiche F,Laven J S,Twigt J M,et al.Body mass index and central adiposity are associated with sperm quality in men of subfertile couples[J].Hum Reprod,2012,27(8):2365-2372.

[14] Jensen T K,Heitmann B L,Jensen M B,et al.High dietary intake of saturated fat is associated with reduced semen quality among 701 young Danish men from the general population[J].Am J Clin Nutr,2013,97(2):411-418.

[15] Hofny E R,Ali M E,Abdel-Hafez H Z,et al.Semen parameters and hormonal profile in obese fertile and infertile males[J].Fertil Steril,2010,94(2):581-584.

[16] du Plessis S S,McAllister D A,Luu A,et al.Effects of H2O2exposure on human sperm motility parameters,reactive oxygen species levels and nitric oxide levels[J].Andrologia,2010,42(3):206-210.

[17] Macdonald A A,Stewart A W,Farquhar C M.Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones in New Zealand men:a cross-sectional study in fertility clinics[J].Hum Reprod,2013,28(12):3178-3187.

[18] Pasquali R,Vicennati V,Cacciari M,et al.The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in obesity and the metabolic syndrome[J].Ann N Y Acad Sci,2006,1083:111-128.

[19] Jensen TK,Andersson A M,J?rgensen N,et al.Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones among 1,558 Danish men[J].Fertil Steril,2004,82(4):863-870.

[20] H?konsen L B,Thulstrup A M,Aggerholm A S,et al.Does weight loss improve semen quality and reproductive hormones? Results from a cohort of severely obese men[J].Reprod Health,2011,8:24.

[21] Chavarro J E,Toth T L,Wright D L,et al.Body mass index in relation to semen quality,sperm DNA integrity,and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic[J].Fertil Steril,2010,93(7):2222-2231.

[22] Dandona P,Aljada A,Chaudhuri A,et al.Metabolic syndrome:a comprehensive perspective based on interactions between obesity,diabetes,and inflammation[J].Circulation,2005,111(11):1448-1454.

[23] Lanzafame F M,La Vignera S,Vicari E,et al.Oxidative stress and medical antioxidant treatment in male infertility[J].Reprod Biomed Online,2009,19(5):638-659.

[24] 田智謀,陳明明,蘭曉煦,等.青春期營養(yǎng)性肥胖對(duì)大鼠睪丸生殖細(xì)胞凋亡的影響[J].中國醫(yī)療前沿,2011,6(4):32-34.

1673-2995(2014)01-0055-04

于海濤(1986-)，女(漢族)，助教，碩士.

王舒然(1968-)，男(漢族)，教授，博士.

R723.14

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