尚瑞蓮，孫自勤，賈愛芹，李群，魏志，孫奎林，劉曉峰

肝硬化伴食管靜脈曲張破裂出血常見且兇險(xiǎn)[1-2]，內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)及套扎術(shù)(esophageal varices ligation，EVL)是公認(rèn)的控制食管靜脈曲張急性出血和預(yù)防再出血的有效方法。目前認(rèn)為，EVL近期療效好、并發(fā)癥少，但根除效果不理想；EIS的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于EVL，但嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高。臨床上常采用EVL＋EIS序貫治療，是指對(duì)套扎術(shù)后殘存小曲張靜脈注射硬化劑，以達(dá)到進(jìn)一步消除曲張靜脈、減少?gòu)?fù)發(fā)，并避免大劑量注射硬化劑的嚴(yán)重并發(fā)癥。為進(jìn)一步改善EVL＋EIS序貫治療的效果，本研究利用超聲內(nèi)鏡可清晰顯示食管曲張靜脈及其滋養(yǎng)血管即穿通支的優(yōu)勢(shì)，對(duì)重度食管曲張靜脈經(jīng)套扎治療基本消失后，進(jìn)一步在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下向穿通支靜脈及殘留曲張靜脈內(nèi)靶向注射硬化劑使之充分閉塞，通過(guò)觀察曲張靜脈復(fù)發(fā)率、再出血以及并發(fā)癥發(fā)生率，評(píng)判套扎后序貫超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下硬化劑注射治療重度食管靜脈曲張的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院全軍肝硬化診療中心2006年10月－2009年10月肝硬化伴重度食管靜脈曲張患者91例，納入本研究前均經(jīng)內(nèi)鏡套扎術(shù)至曲張靜脈基本消失，男61例，女30例，年齡52.3(25.3～70.1)歲，排除并發(fā)原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征、其他臟器惡性腫瘤或其他慢性系統(tǒng)性疾病終末期者。

1.2 分組 患者按治療方式分為2組，即超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下硬化劑注射組(超聲組)和經(jīng)胃鏡硬化劑注射組(胃鏡組)。超聲組42例，男32例，女10例；胃鏡組49例，男35例，女14例。所有患者均簽署知情同意書。所用材料為Medwork INJ1-A1-07.180注射針、5%魚肝油酸鈉(2ml/支，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司)、Olympus C-2000P線陣超聲內(nèi)鏡及FUJINON450型胃鏡。

1.3 方法

1.3.1 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下注射硬化劑 線陣超聲內(nèi)鏡自齒狀線向口側(cè)食管掃查，開啟能量圖顯示血管后，經(jīng)超聲內(nèi)鏡活檢孔插入注射針，在超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下使注射針進(jìn)入穿通支及曲張靜脈內(nèi)，注射硬化劑直至血管腔內(nèi)充滿硬化劑回聲。操作時(shí)輕輕吸氣，旋轉(zhuǎn)鏡身行環(huán)周治療，重點(diǎn)為齒狀線以上5cm內(nèi)的曲張靜脈及穿通支。治療間隔14d，當(dāng)食管黏膜平坦、未再發(fā)現(xiàn)明顯殘留曲張靜脈及穿通支后進(jìn)入隨訪。

1.3.2 經(jīng)胃鏡注射硬化劑 對(duì)可見殘余曲張靜脈內(nèi)注射硬化劑至曲張靜脈飽滿，重點(diǎn)為齒狀線上方5cm內(nèi)。治療間隔14d，當(dāng)胃鏡檢查顯示食管黏膜平坦、無(wú)明顯曲張靜脈后進(jìn)行隨訪。

硬化劑注射均在靜脈麻醉下進(jìn)行，丙泊酚初始劑量2mg/kg，之后為4～6mg/(kg .h)。

1.3.3 隨訪 每6個(gè)月隨訪1次，記錄胃鏡所見曲張靜脈、微探頭掃查所見食管下段曲張靜脈、穿通支及臨床癥狀隨訪。

1.4 效果判斷 食管曲張靜脈再現(xiàn)及穿通支表現(xiàn)：結(jié)束隨訪時(shí)胃鏡所見新生曲張靜脈及微探頭所見穿通支表現(xiàn)；并發(fā)癥及再出血：并發(fā)癥包括嘔血、黑便、發(fā)熱、胸骨后疼痛、食管狹窄；治療達(dá)到隨訪標(biāo)準(zhǔn)時(shí)硬化劑注射次數(shù)及劑量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以s表示，兩組間硬化劑注射劑量的比較采用t'檢驗(yàn)，硬化劑注射次數(shù)比較采用Fisher's精確概率法，兩組間率的比較采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 食管曲張靜脈復(fù)發(fā)對(duì)比 胃鏡觀察結(jié)果顯示，超聲組39例(92.9%)無(wú)復(fù)發(fā)食管靜脈曲張，胃鏡組37例(75.5%)無(wú)復(fù)發(fā)食管曲張靜脈，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 黏膜下層曲張靜脈、穿通支出現(xiàn)率對(duì)比 超聲組中9例(21.4%)發(fā)現(xiàn)黏膜下層曲張靜脈及穿通支，胃鏡組中21例(42.9%)見黏膜下層曲張靜脈及穿通支，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 硬化劑注射次數(shù)及劑量對(duì)比 超聲組硬化劑注射治療86次，平均注射劑量15.60±3.12ml/次；胃鏡組硬化劑治療132次，平均注射劑量12.2±1.58ml/次，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.000)。

2.4 再出血及并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比 超聲組隨訪時(shí)間15.4(12～22)個(gè)月，1例(2.38%)發(fā)生再出血，胃鏡組隨訪時(shí)間16.7(12～23)個(gè)月，5例(10.2%)發(fā)生再出血，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。超聲組10例出現(xiàn)胸骨后疼痛，4例術(shù)后24h內(nèi)發(fā)熱，4例食管狹窄，并發(fā)癥發(fā)生率42.9%；胃鏡組8例胸骨后疼痛，2例食管腔狹窄，3例發(fā)熱，并發(fā)癥發(fā)生率26.5%，兩組總并發(fā)癥發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

EIS和EVL是消除食管靜脈曲張常用的內(nèi)鏡方法，前者可更好地消除曲張靜脈及穿通支靜脈，但恢復(fù)期間廣泛潰瘍、近期出血、術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率較高；后者消除曲張靜脈快、并發(fā)癥發(fā)生率低、操作相對(duì)簡(jiǎn)便，雖有逐步替代EIS的趨勢(shì)，但曲張靜脈再形成快。

內(nèi)鏡治療后食管靜脈曲張?jiān)傩纬?、再出血是常見?wèn)題，其復(fù)發(fā)與曲張靜脈及穿通支未充分閉塞有關(guān)。應(yīng)用超聲微探頭、環(huán)掃超聲內(nèi)鏡及縱軸超聲內(nèi)鏡系統(tǒng)均很容易觀察到門脈高壓癥食管壁內(nèi)外的側(cè)支靜脈[3-4]。國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道對(duì)門脈高壓食管下段側(cè)支靜脈的內(nèi)鏡超聲掃描發(fā)現(xiàn)存在食管壁外周靜脈、食管旁靜脈以及與之相連的穿通支，這些擴(kuò)張靜脈在重度食管靜脈曲張病例中出現(xiàn)率高，研究發(fā)現(xiàn)若硬化劑注射未能消除食管周圍靜脈及穿通支，則復(fù)發(fā)率高、易再出血[5-9]；而另一組在EVL術(shù)前的超聲內(nèi)鏡觀察顯示輕度側(cè)支靜脈且無(wú)穿通支靜脈存在者術(shù)后曲張靜脈復(fù)發(fā)低[10]；穿通支穿透食管壁連接壁外側(cè)支靜脈與食管曲張靜脈，是形成食管曲張靜脈的“供養(yǎng)血管”，穿通支有無(wú)充分閉塞，是食管曲張靜脈常規(guī)治療后近期復(fù)發(fā)和再出血的重要原因[11]。

無(wú)論是EIS和EVL，均無(wú)法明確深層曲張靜脈及穿通支是否充分閉塞，尤其是EVL術(shù)后曲張靜脈復(fù)發(fā)和再出血常見，EVL術(shù)后曲張靜脈易于復(fù)發(fā)的主要原因包括套扎后曲張靜脈變細(xì)，EVL難以序貫實(shí)施，以及EVL為機(jī)械性阻斷血管，不能充分閉塞食管曲張靜脈與食管周圍靜脈相連的連接靜脈即穿通支。目前臨床上有采用普通胃鏡下套扎術(shù)+硬化劑注射的序貫治療方法，即對(duì)套扎術(shù)后殘留曲張靜脈血管內(nèi)及血管旁注射小劑量硬化劑，以鞏固EVL的遠(yuǎn)期治療效果、延緩食管曲張靜脈復(fù)發(fā)，臨床證實(shí)有效，但因普通內(nèi)鏡對(duì)門脈高壓側(cè)支循環(huán)的觀察僅限于黏膜層，因此無(wú)法評(píng)判該序貫治療可否使曲張靜脈及穿通支靜脈充分閉塞。

超聲內(nèi)鏡應(yīng)用于門脈高壓食管胃曲張靜脈的治療近年有少數(shù)相關(guān)報(bào)道。Lahoti等[12]對(duì)5例食管靜脈曲張患者行EUS-EIS治療，對(duì)穿通支進(jìn)行硬化劑栓塞，結(jié)果顯示EUS-EIS注射硬化劑靶向性好、操作安全。De Paulo等[13]報(bào)道硬化治療后食管側(cè)支靜脈持續(xù)存在是曲張靜脈復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并且易于為超聲內(nèi)鏡檢查所發(fā)現(xiàn)。研究者應(yīng)用EUS-EIS治療25例食管曲張靜脈及穿通支，平均隨訪時(shí)間24.9個(gè)月，而另外25例行普通內(nèi)鏡下硬化劑注射，平均隨訪時(shí)間22.6個(gè)月，對(duì)比分析顯示，EUS-EIS與EIS消除曲張靜脈的效果及并發(fā)癥發(fā)生率相似，但隨訪發(fā)現(xiàn)EUS-EIS組食管曲張靜脈發(fā)生率低且復(fù)發(fā)時(shí)間更長(zhǎng)[13]。近期一項(xiàng)關(guān)于超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下硬化劑注射治療活動(dòng)性血管出血的研究報(bào)道證實(shí)了該方法的有效性及安全性[14]。目前國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院開展了應(yīng)用超聲內(nèi)鏡對(duì)食管曲張靜脈的觀察，但僅限于EVL、EIS術(shù)后復(fù)發(fā)的評(píng)估，尚無(wú)EUS-EIS治療食管靜脈曲張的相關(guān)報(bào)道。孫思予等[15]認(rèn)為，縱軸EUS引導(dǎo)下的硬化劑注射治療具有良好的可操作性。

本研究設(shè)計(jì)對(duì)重度食管靜脈曲張實(shí)施套扎術(shù)+超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下硬化劑注射序貫治療，以期加強(qiáng)EVL術(shù)的遠(yuǎn)期療效，同時(shí)減少EIS大劑量注射硬化劑的嚴(yán)重并發(fā)癥。42例重度食管靜脈曲張經(jīng)EVL術(shù)后，進(jìn)一步應(yīng)用穿刺超聲內(nèi)鏡實(shí)時(shí)引導(dǎo)穿刺針靶向性地進(jìn)入穿通支、殘存曲張靜脈內(nèi)注射硬化劑，回顧性分析隨訪終點(diǎn)時(shí)食管曲張靜脈及穿通支靜脈復(fù)發(fā)、再出血及并發(fā)癥發(fā)生率，并與傳統(tǒng)套扎術(shù)后序貫硬化劑注射方法進(jìn)行對(duì)比分析，探討超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下硬化劑注射在重度食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)后序貫治療的療效及安全性。

經(jīng)用超聲微探頭對(duì)91例套扎術(shù)后患者進(jìn)行食管下段壁內(nèi)外掃查，發(fā)現(xiàn)在食管黏膜層、黏膜下層可見多個(gè)無(wú)回聲結(jié)構(gòu)，并可見穿透食管外膜層的無(wú)回聲結(jié)構(gòu)。對(duì)超聲組42例患者采用Olympus UC2000P超聲穿刺內(nèi)鏡掃查食管下段，開啟能量圖監(jiān)測(cè)，結(jié)果提示這些無(wú)回聲結(jié)構(gòu)為套扎術(shù)后殘留曲張靜脈及穿透食管壁連接食管壁內(nèi)外的血管即穿通支。上述發(fā)現(xiàn)提示EVL術(shù)后食管曲張靜脈節(jié)段性殘留多見、穿通支血管仍存在，且能在超聲內(nèi)鏡及微探頭掃查時(shí)清晰顯示。我們?cè)趦?nèi)鏡超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下于殘留曲張靜脈內(nèi)及穿通支血管內(nèi)進(jìn)行硬化劑注射，結(jié)果顯示，在穿刺超聲內(nèi)鏡實(shí)時(shí)引導(dǎo)下穿刺針可準(zhǔn)確進(jìn)針至血管內(nèi)，在注射過(guò)程中曲張靜脈及穿通支能量血流回聲為高回聲替代，即硬化劑充滿殘留曲張靜脈及穿通支靜脈，提示該方法注射硬化劑具有精確靶向性，且可掌握硬化劑充分閉塞血管的適宜劑量。

對(duì)胃鏡組和超聲組的隨訪結(jié)果對(duì)比顯示，超聲組食管曲張靜脈及穿通支出現(xiàn)率明顯低于胃鏡組(P＜0.05)，說(shuō)明套扎術(shù)后序貫超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下硬化劑注射在進(jìn)一步消除殘余食管曲張靜脈及閉塞穿通支方面具有優(yōu)勢(shì)，可維持更好的長(zhǎng)期療效。本研究中，至食管曲張靜脈內(nèi)鏡檢測(cè)完全消失時(shí)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下注射硬化劑次數(shù)低于經(jīng)普通胃鏡治療所需硬化劑注射次數(shù)；所需硬化劑劑量為15.60±3.12ml/次，高于經(jīng)胃鏡治療組(12.20±1.58ml/次)，但低于傳統(tǒng)硬化劑注射(30～40ml/次)，因此在本研究中未發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)EIS大劑量注射硬化劑可能出現(xiàn)的術(shù)中及術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究結(jié)果提示，超聲內(nèi)鏡可清晰顯示食管下段殘余曲張靜脈及穿通支、治療時(shí)可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)注射針是否位于血管內(nèi)、判斷所給予的硬化劑是否完全閉塞血管是該技術(shù)的優(yōu)勢(shì)。本研究中兩組均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示EUS引導(dǎo)下硬化劑注射序貫EVL治療殘留曲張靜脈及穿通支血管安全、可行。

在本研究隨訪期間，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下序貫治療組側(cè)支靜脈再出現(xiàn)率低，而兩組再出血率無(wú)明顯差異。我們分析，由于肝硬化病程長(zhǎng)、門脈高壓持續(xù)存在，有多種因素導(dǎo)致食管側(cè)支靜脈復(fù)發(fā)和再出血，因此仍強(qiáng)調(diào)包括內(nèi)鏡治療在內(nèi)的門脈高壓綜合治療。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下注射硬化劑消除食管曲張靜脈及穿通支近年來(lái)雖有部分研究成果，但仍不能作為常規(guī)治療和標(biāo)準(zhǔn)化治療，其臨床效果仍需多中心、大樣本、長(zhǎng)期病例隨訪的結(jié)果加以驗(yàn)證。

[1]Li Y, Sun CY, Zhou Y. Value of non-invasive parameters in dignosis of esophageal varices for patients with liver cirrhosi s[J].J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2013, 48(4): 505-508. [李焱, 孫長(zhǎng)宇, 周言, 等. 非侵入性指標(biāo)診斷肝硬化食管靜脈曲張的價(jià)值[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2013, 48(4): 505-508.]

[2]Han X, Ma SR. Analysis on efficacy of emergency endoscopic ligation in treatment of esophageal variceal bleeding[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(4): 308-309. [韓笑, 麻樹人. 急診內(nèi)鏡下套扎治療食管靜脈曲張破裂出血361 例療效分析[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2013, 33(4): 308-309.]

[3]Bissonnette J, Paquin S, Sahai A, et al. Usefulness of endoscopic ultrasonography in hepatology[J]. Can J Gastroenterol, 2011,25(11): 621-625.

[4]Lee YT, Chan FKL, Ching JYL, et al. Diagnosis of gastroesophageal varices and portal collateral venous abnormalities by endosonography in cirrhotic patients[J].Endoscopy, 2002, 34(5): 391-398.

[5]Sato T, Yamazaki K, Toyota J, et al. Endoscopic ultrasonographic evaluation of hemodynamics related to variceal relapse in esophageal variceal patients[J]. Hepatol Res, 2009, 39(2): 126-133.

[6]Atsushi Irisawa, Katsutoshi Obara, Ayako Saito, et al. EUS analysis of collateral veins inside and outside the esophageal wall in portal hypertension[J]. Gastrointest Endosc, 1999, 50(3):374-380.

[7]Lo GH, Lai KH, Cheng JS, et al. Prevalence of paraesophageal varices and gastric varices in patients achieving variceal oliteration by banding and by injection sclerotherapy[J].Gsatrointest Endosc, 1999, 49(4): 428-436.

[8]Irisawa A, Saito A, Obara K, et al. Endoscopic recurrence of esophageal varices is associated with the specific EUS abnormalities: severe peri-esophageal collateral veins and larg e perforating veins[J]. Gastrointest Endosc, 2001, 53(1): 77-84.

[9]Zhang B, Shang ZH, Li RZ, et al. Collateral veins outside the lower easophageal wall in the recurrenceof easophageal varices after EVL: ultrasound microprobe analysis[J]. Chin J Med Imaging Technol, 2004, 20(5): 659-661.

[10]Jae-Jun Shim. Usefulness of endoscopic ultrasound in esophagogastric varices[J]. Clin Endosc, 2012, 45(3): 324-327.

[11]Kume K, Yamasaki M, Watanabe T, et al. Mild collateral varices and a fundic plexus without perforating veins on EUS predict endoscopic non-recurrence of esophageal varices after EVL[J].Hepatogastroenterology, 2011, 58(107-108): 798-801.

[12]Lahoti S, Catalano MF, Alcocer E, et al. Obliteration of esophageal varices using EUS-guided sclerotherapy with color Doppler[J]. Gastrointest Endosc, 2000, 51(3): 331-333.

[13]De Paulo GA, Ardengh JC, Nakao FS, et al. Treatment of esophageal varices: a randomized controlled trial comparing endoscopic sclerotherapy and EUS-guided sclerotherapy of esophageal collateral veins[J]. Gastrointest Endosc, 2006, 63(3 ):396-402.

[14]Gonzalez JM, Giacino C, Pioche M, et al. Endoscopic ultrasound-guided vascular therapy: is it safe and effective[J]?Endoscopy, 2012, 44(5): 539-542.

[15]Sun SY. Electronic endoscopic ultrasonography diagnostic and interventional techniques[M]. Beijing: People's Medical Publishing House, 2011. 301-302. [孫思予. 電子內(nèi)鏡超聲診斷及介入技術(shù)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011. 301-302]