孟文俊，徐昕，戴秋新，楊建剛，秦茹娟，陳緯鳳

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院血液科，江蘇江陰214400）

地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及老年急性髓系白血病15例報告

孟文俊，徐昕，戴秋新，楊建剛，秦茹娟，陳緯鳳

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院血液科，江蘇江陰214400）

目的：觀察地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）及老年急性髓系白血?。╝cutemyeloid leukemia，AML）的臨床療效及不良反應(yīng)。方法：選擇15例中高危MDS及老年AML患者（AML 5例，MDS 10例），采用地西他濱＋CAG方案治療，即地西他濱20 mg／（m2·d），連用5 d，第6天起阿柔比星10 mg／（m2·d），連用8 d；阿糖胞苷10 mg／m2，2次／d，連用14 d；皮下注射重組粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg／d，連用14 d后評估療效。結(jié)果：15例患者中完全緩解6例（40．0%），部分緩解5例（33．3%），總有效率為73．3%（11／15）。老年AML患者中3例獲得緩解，有效率60%，中高危MDS患者中8例獲得緩解，有效率80%，兩組間有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。治療過程中，患者血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，非血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要為心功能不全和肝功能損害。結(jié)論：地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危MDS和老年AML有較好的療效，不良反應(yīng)可耐受。

骨髓增生異常綜合征；急性髓系白血?。坏匚魉麨I；CAG方案

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干／祖細(xì)胞的髓系克隆性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為病態(tài)造血，難治性血細(xì)胞減少，死亡原因主要是感染、出血等并發(fā)癥及向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）轉(zhuǎn)化。目前根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）將MDS分為低危、中危-1、中危-2及高危。對于MDS確診患者，應(yīng)進(jìn)行危險分層治療。低?；颊叱２捎弥С织煼ǎ恢?、高?；颊咝枰M(jìn)行化療，但療效低、復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差［1］。AML是老年惡性血液病的常見類型，其治療效果差，原發(fā)耐藥、化療耐受性差及重要臟器并發(fā)癥是預(yù)后不良的主要原因。

地西他濱是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可降低DNA甲基化水平，使已沉默的抑癌基因重新表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或凋亡［2］。第53屆美國血液病學(xué)會議將地西他濱和阿糖胞苷推薦為中高危MDS患者的一線治療方案。目前我們應(yīng)用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危MDS及老年AML患者，取得了比較滿意的療效，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1．1 病例

2011年1月至2014年3月我院收治的中高危MDS及老年AML患者共15例，其中男12例，女3例，中位年齡為62（41～79）歲?；颊叻謩e行骨髓常規(guī)檢查（未行骨髓甲基化檢測）、病理組織學(xué)檢查、單克隆抗體免疫分型及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。診斷根據(jù)WHO（2008）分型標(biāo)準(zhǔn)，其中AML 5例（M2，3例；M4，2例），MDS 10例（RAEB-Ⅰ，7例；RAEB-Ⅱ，3例）。10例MDS患者按IPSS危險度劃分，中危-2 4例，高危6例；按IPSS染色體核型預(yù)后劃分，預(yù)后良好4例，預(yù)后中等3例，預(yù)后差3例。

MDS診斷、分型分別依據(jù)維也納診斷及WHO（2008）分型標(biāo)準(zhǔn)。AML診斷、分型根據(jù)FAB協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)診斷、分型。

1．2 地西他濱聯(lián)合CAG化療方案

地西他濱20 mg／（m2·d），連用5 d，第6天起給予CAG方案，具體為阿柔比星10 mg／（m2·d），連用8 d；阿糖胞苷10 mg／m2，2次／d，連用14 d；皮下注射重組粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）300μg／d，連用14 d（當(dāng)外周血白細(xì)胞＞20×109／L時暫停注射）。6周為1個療程，1個療程后評估療效。所有患者鞏固化療繼續(xù)采用地西他濱聯(lián)合CAG方案1個療程；維持化療采用DA（柔紅霉素＋阿柔比星）、AA（阿柔比星＋阿糖胞苷）、MA（米托蒽醌＋阿糖胞苷）等方案。

1．3 支持治療

化療期間若血紅蛋白＜60 g／L或血小板＜20× 109／L，給予輸注紅細(xì)胞或血小板。若有發(fā)熱等感染癥狀，積極查找病原菌同時應(yīng)用廣譜抗生素治療3～5 d，若療效不佳，結(jié)合真菌感染的證據(jù)加用抗真菌治療，并及時根據(jù)血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G試驗、GM試驗等檢查調(diào)整抗生素的使用?；熐昂蟊O(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，觀察不良反應(yīng)。

1．4 療效評定

MDS療效判定依據(jù)2006年MDS國際工作組（IWG）療效修訂標(biāo)準(zhǔn)。AML療效評價根據(jù)FAB緩解標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩剑ㄍ耆徑猓糠志徑猓偫龜?shù)×100%。

1．5 統(tǒng)計學(xué)方法

3月4日，李永安拍下了7 9年反擊戰(zhàn)中最著名的一張照片：《攻克諒山》。照片隨后被發(fā)往北京。4日晚，鄧小平看到了《攻克諒山》，下令中國部隊撤軍。

數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件。兩組間有效率的比較采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效

患者經(jīng)過1個療程治療后判斷療效。其中，完全緩解6例（40．0%），部分緩解5例（33．3%），治療失敗2例，疾病進(jìn)展2例，總有效率為73．3%（11／15）。老年AML組中3例緩解，有效率為60%，中高危MDS組中8例緩解，有效率為80%。兩組間有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0．409，P＞0．05）。

2．2 不良反應(yīng)

本組所有患者在治療過程中均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，白細(xì)胞低至0．30×109／L，血紅蛋白低至40 g／L，血小板計數(shù)低至3×109／L，骨髓抑制最嚴(yán)重時間為停藥后9～12 d，恢復(fù)期為停藥后14～20 d。骨髓抑制期間，10例因粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致感染，其中8例同時合并由血小板減少引起的皮膚、黏膜及消化道出血，經(jīng)積極抗感染及輸血治療后癥狀可控制。此外，非造血系統(tǒng)并發(fā)癥如心功能不全2例，肝功能損害2例，腎功能損害1例，腦卒中1例。

2．3 隨訪情況

6例完全緩解患者中，4例繼續(xù)予以地西他濱聯(lián)合CAG方案鞏固化療，然后予以DA、AA、MA等方案維持化療，現(xiàn)仍處于完全緩解期；2例復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用地西他濱聯(lián)合CAG化療方案，1個療程后部分緩解；5例部分緩解患者中，3例繼續(xù)予以地西他濱維持治療，目前仍帶病生存，1例轉(zhuǎn)化為AML，1例失訪。

3 討論

Suzushima等［4］指出CAG方案對AML患者有較好的療效，其中初次和復(fù)發(fā)患者的緩解率分別達(dá)65%和83%。由于中高危MDS患者轉(zhuǎn)化為AML的風(fēng)險較高，因此CAG方案作為預(yù)激方案已廣泛用于治療中高危MDS［5］，其治療機(jī)制為低濃度的阿柔比星和阿糖胞苷誘導(dǎo)幼稚的白血病細(xì)胞分化，G-CSF促使其進(jìn)入S期，增強(qiáng)小劑量阿糖胞苷對幼稚白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡及分化作用，同時可有效縮短粒細(xì)胞缺乏的時間，減少化療相關(guān)的感染率，有助于改善緩解率［6］。

地西他濱與甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合后不可逆地抑制該酶的甲基轉(zhuǎn)移活性，逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或凋亡［2］。高劑量地西他濱產(chǎn)生細(xì)胞毒作用；低劑量地西他濱則可致基因表達(dá)改變，包括促進(jìn)分化及誘導(dǎo)凋亡。地西他濱的作用機(jī)制是細(xì)胞周期依賴性，且長期給藥可提高臨床療效［7］。在治療中高危MDS及老年性AML患者時，國際上曾采用地西他濱3 d方案（15 mg／m2·d，持續(xù)輸注3 h以上，每8 h 1次，共3 d），但因不良反應(yīng)較大，已較少使用。目前推薦劑量為20 mg／（m2·d），連用5 d。

本研究中，我們使用地西他濱聯(lián)合常規(guī)劑量CAG方案治療15例中高危MDS及老年AML患者，總有效率與國內(nèi)地西他濱聯(lián)合減低劑量CAG方案的療效相符［8］，其中，老年AML組與中高危MDS組間有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），表明CAG聯(lián)合地西他濱方案治療中高危MDS及老年AML患者均有較好的療效。

在本研究中，地西他濱聯(lián)合常規(guī)劑量CAG方案的不良反應(yīng)主要為不同程度的骨髓抑制，有10例患者粒細(xì)胞缺乏后繼發(fā)感染，經(jīng)積極抗感染治療后癥狀均得到有效控制，其中8例因血小板過低引起皮膚、黏膜及消化道出血，輸注血小板及對癥處理后癥狀改善，經(jīng)過積極治療后患者順利度過骨髓抑制期。由此可見，及時有效抗感染及加強(qiáng)支持治療是關(guān)鍵。高齡患者常合并心腎等重要臟器基礎(chǔ)疾病，本研究中患者的非造血系統(tǒng)并發(fā)癥較少。

綜上所述，采用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML與中高危MDS患者，方案簡單，療效肯定，不良反應(yīng)能耐受。但是，本研究未行骨髓甲基化檢測，無法了解使用地西他濱治療后去甲基化作用程度。此外，如何降低感染的發(fā)生率，地西他濱是否需進(jìn)一步減量使用，是否可采用更優(yōu)化的組合方案，如聯(lián)合半量CAG方案等是我們進(jìn)一步研究的方向。

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R733．7

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1671－7783（2014）06－0535－03

10．13312／j．issn．1671-7783．y140270

2014－10－16 ［編輯］劉星星