王晨宇

8周低強度有氧運動可能通過Toll-4/NF-κB途徑提高緩解期炎癥性腸病療效

王晨宇1，2

目的：觀察8周低強度有氧運動對緩解期炎癥性腸?。↖BD）患者臨床療效的影響，并探討其可能機制。方法：29名緩解期IBD患者分為運動組（n=14）和對照組（n=15）。運動組進行8周有氧運動，對照組保持日常習(xí)慣。檢測8周治療前后，Toll-4/NF-κB途徑活性并對臨床療效進行評價。結(jié)果：與試驗前比較，運動組試驗后血漿IL-6和TNF-α含量，外周血單核細胞TLR4 mRNA和蛋白，NF-κB p65 mRNA以及核NF-κB p65蛋白水平均下降（P<0.01）；對照組各指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗后，運動組總有效率高于對照組（P<0.05），復(fù)發(fā)率低于對照組（P<0.01），不良反應(yīng)率2組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：緩解期IBD患者進行低強度有氧運動可顯著提高臨床療效，其機制可能與抑制TLR4-NF-κB信號通路并下調(diào)炎癥因子表達有關(guān)。

有氧運動；炎癥性腸??；緩解期；運動能力；Toll樣受體4；核因子-κB

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，簡稱IBD）是一種原因不明的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括克羅恩病（Crohn's disease，簡稱CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，簡稱UC），是我國消化系統(tǒng)常見病[1-2]，具有病程長、易反復(fù)發(fā)作的特點。IBD既給病人帶來身體上的痛苦，又增加病人的經(jīng)濟負擔(dān)和精神壓力，嚴重影響了患者的健康及生活質(zhì)量。IBD雖為良性病變，但其發(fā)病機制仍不清楚，尚無有效的根治手段，臨床治療（藥物或手術(shù)）的目的主要是減輕患者的癥狀，控制復(fù)發(fā)，但其副作用大，效果不佳。因此，尋找作用持久且副作用較小的治療手段是亟待解決的問題。

缺乏運動是IBD的發(fā)病原因之一[3]，以往研究[4-5]也發(fā)現(xiàn)，IBD患者的運動能力明顯下降。雖然規(guī)律運動有益身心健康，對各種疾病特別是慢性病具有預(yù)防甚至治療作用，但是，有關(guān)規(guī)律有氧運動對IBD患者的臨床療效及機制研究至今尚未見報道。本研究以緩解期IBD患者為受試對象，觀察8周低強度有氧運動對臨床療效、運動能力以及外周血單核細胞Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，簡稱TLR4）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）基因表達的影響，為制定特異性運動處方提供依據(jù)。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

招募鄭州市二七區(qū)經(jīng)確診的IBD患者，納入標(biāo)準包括：（1）電子結(jié)腸鏡和病理確診，符合2007年5月濟南全國炎癥性腸病研討會修訂的《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》中的診斷標(biāo)準[6]；（2）經(jīng)規(guī)則治療進入緩解期的患者，緩解期的診斷標(biāo)準為癥狀消失，伴內(nèi)鏡復(fù)查見粘膜愈合（腸粘膜正?；驘o活動性炎癥）；（3）年齡在18～60歲。排除標(biāo)準包括：（1）感染性腸炎、放射性腸炎及腸癌患者；（2）半年內(nèi)有規(guī)律運動的患者；（3）合并有心腦、血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者。符合標(biāo)準的受試者共計32名，隨機分為運動組和對照組。運動組進行8周有氧運動干預(yù)，對照組保持日常生活習(xí)慣不變。所有受試者在試驗期間按照醫(yī)生處方常規(guī)服用抗IBD藥物，不得隨意更換藥物的種類和劑量（每天進行記錄）。

試驗過程中，由于各種原因退出本試驗的受試者為3人（對照組1人，試驗組2人），因此，最終的樣本量為運動組14人，對照組15人，受試者的基線特征見表1。2組受試者人體測量學(xué)指標(biāo)、使用藥物情況、血液動力學(xué)指標(biāo)和運動能力指標(biāo)等基線變量之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。

表1 受試者基線特征Table1 Baseline characteristic of subjects

1.2 整體試驗流程

利用病歷、問卷調(diào)查及腸鏡檢查等方法選取IBD患者。某日清晨肘正中靜脈取血5 mL，測定血漿白細胞介素-6（interleukin-6，簡稱IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，簡稱TNF-α）含量以及單核細胞TLR4和NF-κB基因表達。隨后，利用遞增負荷運動試驗測定最大攝氧量（maximal oxygen uptake，簡稱VO2max）、最大功率和力竭時間。休息2天后，運動組開始進行8周有氧運動（對照組保持日常生活習(xí)慣）。試驗結(jié)束后第2天再次取血測定基因表達和運動能力，第3天進行腸鏡檢查以評價干預(yù)效果，并隨訪3個月，對病情復(fù)發(fā)進行評定。

1.3 血漿及外周血單核細胞提取

所有受試者在試驗前24 h內(nèi)清淡飲食、避免劇烈運動。清晨（6：00-7：00）空腹?fàn)顟B(tài)下，肘正中靜脈取血5 mL，置于EDTA抗凝管中。其中，1 mL全血4℃3 000轉(zhuǎn)/min離心15 min，分離血漿，置-20℃冰箱保存，待測血漿IL-6和TNF-α含量。另外4mL采用Fieoll密度梯度離心法提取外周血單核細胞，加入1 μg/mL LPS，懸浮于含10%胎牛血清的PRMI 1640培養(yǎng)基中，置入含5%CO2、37℃培養(yǎng)箱中進行6 h細胞培養(yǎng)。

1.4 血漿IL-6和TNF-α含量的測定

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定，儀器為SPECTRmax PLUS型酶標(biāo)儀（美國Molecular device公司），試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供。嚴格按照試劑盒說明進行操作，每個指標(biāo)設(shè)置雙孔，取均值，單位均為ng/L。

1.5 實時熒光定量PCR測定TLR4和NF-κB p65 mRNA表達

取1 mL細胞懸液離心，使用Trizol試劑盒（美國Invitrogen公司）抽提總RNA，用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒并參照說明書進行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，生成cDNA。各基因的引物序列見表2。實時熒光定量PCR采用10 μL反應(yīng)體系：引物各0.4 μL，cDNA 1.5 μL，雙蒸水7.7 μL。反應(yīng)參數(shù)：預(yù)變性93℃2 min，93℃45 s，58℃30 s，72℃60 s，共30個循環(huán)。記錄循環(huán)數(shù)（Ct值），基因表達的擴增倍數(shù)以2-ΔCt表示，ΔCt=Ct目的基因-Ctβ-actin，計算相對表達量（對照組試驗前的倍數(shù)）。

表2 引物序列Table2 Primer sequences

1.6 Western Blot法檢測TLR4、總NF-κB p65和核NF-κB p65蛋白表達

取1 mL細胞懸液離心后分別提取總蛋白和核蛋白（細胞核提取試劑盒：美國Pierce公司），用BCA法測定蛋白含量。TLR4為跨膜蛋白，故測定總蛋白中的TLR4含量即可（以“TLR4”表示）；由于NF-κB激活后從胞漿入核而發(fā)揮作用，因此，需要測定其具有轉(zhuǎn)錄活性的亞基p65分別在總蛋白及核蛋白的含量（分別以“總NF-κB p65”和“核NF-κB p65”表示），以明確其是否發(fā)生核移位。蛋白樣品經(jīng)15%SDS-PAGE分離轉(zhuǎn)移于PVDF膜，一抗（Santacruz公司）孵育過夜，HRP標(biāo)記二抗（TBD公司）孵育1 h，ECL顯影。采用凝膠系統(tǒng)分析軟件掃描各條帶灰度值，以β-tubulin為內(nèi)參蛋白，計算各組條帶與對照組試驗前的比值，即相對表達量。

1.7 運動能力測試——遞增負荷運動試驗

用功率自行車（Monark 839E，瑞典）進行遞增試驗。試驗在清晨（7：30-10：00）進行，整個過程在心電監(jiān)護和2名急診醫(yī)生的陪同下進行。先休息10 min，測定安靜坐位時的血壓和心率，進行10 min準備活動（拉伸與慢跑），并適應(yīng)性蹬車1 min（無負荷）后進行正式試驗。測試方法：起始負荷為30 W，每2 min遞增30 W，保持60 r/min的轉(zhuǎn)速。用運動心肺測試系統(tǒng)（Cortex，德國）測定攝氧量（VO2）、CO2呼出量（VCO2）、呼吸交換律（RER）等，用遙測心率表（Polar FT4，芬蘭）記錄心率，囑咐受試者在運動中讀出主觀體力感覺（rating of perceived exertion，簡稱RPE）。若受試者在心率、血壓、心電圖、呼吸、主觀感覺、客觀表現(xiàn)等任一方面出現(xiàn)異?；蛘呤茉囌咧鲃右笸Ｖ乖囼灂r，即終止試驗，此時的VO2值即為受試者的VO2max，同時記錄最大功率與力竭時間。

1.8 運動處方的制定和實施

運動總時間為8周，每周3次，運動強度根據(jù)NARULA等[7]的分析結(jié)論定為50%～60%VO2max。每次運動程序依次為熱身、跑步和整理運動。熱身：大肌肉群的拉伸練習(xí)和慢跑，約5～ 10 min。跑步：前4周時間為30 min/天，后4周增至60 min，每次運動分2組完成，組間間歇5 min。整個運動過程中對心率進行實時監(jiān)控（Polar FT4，芬蘭），以控制在50%～60%VO2max對應(yīng)的靶心率范圍內(nèi)。整理運動：主要肌肉群的拉伸訓(xùn)練，每個動作重復(fù)15～20次，2組，約5～10 min。

1.9 臨床療效、不良反應(yīng)及疾病復(fù)發(fā)評價

將臨床療效分為顯效（臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見粘膜大致正?；驘o活動性炎癥）、有效（臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見粘膜輕度炎癥）和無效（臨床癥狀、結(jié)腸鏡復(fù)查均無改善），總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/樣本量×100%[6]。試驗過程中，記錄不良反應(yīng)事件，包括類型、發(fā)生時間、頻率、持續(xù)時間、嚴重程度，不良反應(yīng)率＝不良反應(yīng)例數(shù)/樣本量×100%。隨后，對顯效及有效病例進行3個月隨訪以評價疾病復(fù)發(fā)情況，疾病復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準為：經(jīng)治療進入緩解期后，相關(guān)臨床癥狀再次出現(xiàn)，并有實驗室炎癥指標(biāo)、內(nèi)鏡檢查和影像學(xué)檢查的疾病活動證據(jù)，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/樣本量×100%。

1.10 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料（百分構(gòu)成比）采用卡方檢驗，計量資料采用T檢驗（組間比較采用獨立樣本T檢驗，組內(nèi)比較采用配對T檢驗）。P<0.05表示顯著性差異，P< 0.01表示非常顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 運動能力

與運動前比較，8周有氧運動干預(yù)后，運動組安靜心率下降（P<0.01），VO2max、最大功率和力竭時間的增加均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；對照組各指標(biāo)的變化均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（見表3）。

2.2 血漿IL-6和TNF-α含量

試驗后，運動組血漿IL-6和TNF-α含量較試驗前的降低均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），對照組則無明顯變化（P>0.05）（見表4）。

表3 試驗前后運動能力的變化Table3 Changes of exercise capacity before and after test

表4 試驗前后血漿IL-6和TNF-α的變化/ng·L-1Table4 Changes of IL-6 and TNF-α before and after test/ng·L-1

2.3 臨床療效、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率

運動組的總有效率為92.9%，對照組的總有效率為60.0%，2組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（見表5）。試驗期間，運動組出現(xiàn)不良反應(yīng)者4例（頭痛、胃區(qū)不適），對照組3例（惡心、腹瀉、食欲不振），2組均能耐受，無須停藥或停止運動，不良反應(yīng)率在2組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（見表6）。對顯效及有效病例（運動組13例，對照組11例）進行為期3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，運動組有3例復(fù)發(fā)，對照組有8例復(fù)發(fā)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）（見表7）。

表5 2組臨床療效比較Table5 Comparison of clinical curative effect in two groups

表6 2組不良反應(yīng)比較Table6 Comparison of adverse reaction in two groups

表7 2組復(fù)發(fā)率比較Table7 Comparison of relapse rate in two groups

2.4 TLR4和NF-κB p65 mRNA

試驗后，運動組TLR4和NF-κB p65 mRNA較試驗前的下降均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），對照組的變化則無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（見圖1）。

圖1 TLR4和NF-κB p65 mRNAFigure1 TLR4 and NF-κB p65 mRNA

2.5 TLR4、總NF-κB p65和核NF-κB p65蛋白

試驗后，運動組TLR4和核NF-κB p65蛋白較試驗前的下降均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），總NF-κB p65蛋白的差異則無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；對照組各指標(biāo)的變化均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）（見圖2、圖3）。

圖2 Western Blot蛋白表達圖Figure2 Protein expression graph of Western Blot

圖3 TLR4、總NF-κB p65和核NF-κB p65蛋白Figure3 TLR4，total NF-κB p65 and nuclear NF-κB p65 protein

3 討論

運動與IBD的關(guān)聯(lián)研究較少，為數(shù)不多的幾項流行病學(xué)報道顯示[3，8]，久坐少動的生活方式可能是IBD的危險因素，而對體力要求較高的從業(yè)人員，IBD的發(fā)生率明顯低于久坐人群。僅有的2項有關(guān)運動治療IBD的前瞻性研究結(jié)論并不一致[9-10]，甚至出現(xiàn)病情加重的報道，可能與患者是否處于緩解期有關(guān)。此外，由于大強度運動可引起運動胃腸道綜合癥（運動員常見）[11-12]，而中低強度運動則可改善胃腸道功能，并降低憩室病、膽石癥、便秘和結(jié)腸癌等胃腸相關(guān)疾病的發(fā)生率[13]，說明，運動對胃腸道的影響與運動強度密切相關(guān)，而針對IBD患者的運動處方仍未確定。

本研究以緩解期IBD患者為對象，采用低強度（50%～60% VO2max）有氧運動方式，經(jīng)過8周運動處方干預(yù)發(fā)現(xiàn)，運動組的總有效率明顯高于對照組，3個月隨訪的復(fù)發(fā)率低于對照組，而不良反應(yīng)率在2組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明，運動療法可顯著提高IBD的臨床療效，在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的同時并未增加患者的不良反應(yīng)。本研究還發(fā)現(xiàn)，8周有氧運動后，患者的運動能力得到提高，即遞增負荷試驗中的VO2max、最大功率、力竭時間的增加和安靜心率的下降均有統(tǒng)計學(xué)意義。最近的一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)[4]，與其他危險因素相比，體適能低下與IBD死亡率相關(guān)性更高，運動能力是IBD患者疾病的強預(yù)測因素。在本研究中，由于患者運動能力提高，推測其死亡率將下降，同時生活質(zhì)量得以改善。由于本研究制定的低強度有氧運動處方安全性高、耐受性好、易于接受、效果作用持久且復(fù)發(fā)率低，因此可作為緩解期IBD患者維持治療的有益補充，值得臨床推廣應(yīng)用。

IBD的發(fā)生與遺傳背景、腸道免疫系統(tǒng)異常激活、氧化應(yīng)激、抗炎與促炎因子表達失衡以及心理應(yīng)激等因素密切相關(guān)[14]，過度炎癥反應(yīng)是IBD發(fā)生的主要機制。TNF-α和IL-6是最重要的2種促炎因子，直接參與IBD的病理過程[15-16]。IL-6可誘導(dǎo)細胞間粘附分子的表達，對多種細胞具有促炎作用，并誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白。TNF-α與多種細胞因子協(xié)同作用，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，促進單核巨噬細胞和中性粒細胞趨化作用，上調(diào)內(nèi)皮細胞粘附分子表達，增加上皮通透性，并抑制上皮細胞的生長等。促炎因子的過表達最終加重粘膜炎癥，并促進腸粘膜上皮細胞凋亡[15]，而抗炎治療則可顯著改善患者的癥狀。本研究中，運動組試驗后血漿促炎癥因子TNF-α和IL-6含量的降低有統(tǒng)計學(xué)意義，說明8周有氧運動下調(diào)了炎癥因子的過表達。提示，運動可通過抗炎效應(yīng)在一定程度上起到緩解炎癥和治療IBD的作用。

與本研究結(jié)果相似，諸多研究[17]均已闡明運動的抗炎效應(yīng)，但其具體機制尚未明了，可能機制包括抑制炎癥單核細胞的釋放、減少內(nèi)臟脂肪、使免疫細胞構(gòu)型發(fā)生變化等[18]。近期研究指出，TLR4-NF-κB介導(dǎo)的免疫炎癥信號通路持續(xù)激活及下游炎癥因子過表達是IBD最重要的發(fā)病機制[19]。TLR4屬I型跨膜受體，在腸道粘膜廣泛表達，主要參與病原微生物產(chǎn)物的識別及炎癥信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。TLR4經(jīng)MyD88信號途徑可激活NF-κB，NF-κB是由p50亞基和p65亞基（關(guān)鍵活性亞基）構(gòu)成的異源二聚體，是炎癥和免疫反應(yīng)調(diào)控過程中的核心轉(zhuǎn)錄因子[20]。生理狀態(tài)下，NF-κB與其抑制蛋白IκB在胞漿中結(jié)合，從而抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位，使其處于失活狀態(tài)。當(dāng)細胞應(yīng)激時，IκB被上游的IKK磷酸化而降解，IκB與NF-κB分離，NF-κB激活并轉(zhuǎn)移至胞核內(nèi)促進眾多基因轉(zhuǎn)錄。業(yè)已證實，對IBD起主要致病作用的促炎癥因子IL-6和TNF-α等在轉(zhuǎn)錄水平均由NF-κB調(diào)控[19]。抑制腸道TLR4-NF-κB信號途徑過度激活是治療IBD的新靶點。腸道活檢免疫組化研究證實，IBD時腸粘膜TLR4和NF-κB高表達，而IBD患者外周血單核細胞TLR4和NF-κB表達同步增高[21]，且與血中的促炎因子含量[22]以及病情嚴重程度[21]高度相關(guān)。說明，TLR4-NF-κB信號途徑在外周血單核細胞和腸道粘膜細胞具有相似的調(diào)控方式。因此，可通過外周血單核細胞基因表達的變化間接反映腸道的變化，以及評價各種干預(yù)措施對IBD的療效，從而避免腸道活檢造成的組織損傷。本研究中，運動組外周血單核細胞TLR4 mRNA和蛋白，NF-κB mRNA以及核NF-κB p65蛋白水平較試驗前的下調(diào)均有統(tǒng)計學(xué)意義，而總NF-κB p65蛋白水平的變化則無統(tǒng)計學(xué)意義。提示，運動下調(diào)TLR4和NF-κB表達的同時抑制了NF-κB核移位，進而減少促炎因子的大量產(chǎn)生，即長期運動可通過抑制TLR4-NF-κB信號途徑過度激活對IBD起到緩解和治療的作用。

4 結(jié)論

緩解期IBD進行低強度有氧運動可顯著提高臨床療效和運動能力，降低疾病復(fù)發(fā)率，其機制可能與運動抑制TLR-NF-κB信號通路并下調(diào)促炎癥因子表達有關(guān)。因此，低強度有氧運動可作為緩解期IBD患者維持治療的有益補充，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Aerobic Exercise of Eight Weeks Improved Curative Effect on Patients of Inflammatory Bowel Disease with Remission Stage via Toll-Like Receptor 4/NF-Kappa B Signal Pathway

WANG Chenyu1，2
（1.Dept.of PE，Zhengzhou Institute of Aeronautical Industry Management，Zhengzhou 450015，China；2.Post Doctor Station of Sports Science，F(xiàn)ujian Normal University，F(xiàn)uzhou 350158，China）

Objectives：To observe the effects of 8-week low intensity aerobic exercise on clinical curative effect in patients with remission stage of inflammatory bowel disease（IBD）and investigate the possible mechanism.Methods：29 patients of IBD with remission stage were randomly divided into exercise group（n=14）and control group（n=15）.Subjects of exercise group performed an 8-week aerobic exercise and control group maintained their daily life style. Toll-4/NF-κB pathway activity was measured and curative effect was evaluated after test.Results：Compared with pre-test，plasma IL-6 and TNF-α，TLR4 mRNA and protein，NF-κB p65 mRNA and nuclear NF-κB p65 protein of peripheral blood monocytes downregulated（P<0.01）in exercise group after test；there were no significant difference of all indexes in control group（P>0.05）.Compared with control group，total effective rate of exercise group was higher（P< 0.05），relapse rate was lower（P<0.01），but adverse reaction rate had no statistical difference（P>0.05）.Conclusion：Low intensity aerobic exercise may improve curative effect and reduced relapse rate for patients of IBD with remission stage.The mechanism was related to inhibition of TLRsNF-κB signal pathway and downregulation of gene expression of downstream inflammatory factors.

aerobic exercise；inflammatory bowel disease；remission stage；exercise capacity；TLR4；NF-κB

G 804.5

A

1005-0000（2014）03-259-05

2013-07-16；

2014-03-11；錄用日期：2014-03-12

王晨宇（1975-），男，河南淮陽人，博士，副教授，研究方向為運動人體科學(xué)。E-mail:wchenyu@126.com。

1.鄭州航空工業(yè)管理學(xué)院體育教學(xué)部，河南鄭州 450015；2.福建師范大學(xué)體育學(xué)博士后流動站，福建福州 350158。