周文婷

心肺健康特征指標(biāo)有氧耐力訓(xùn)練效果的遺傳預(yù)測標(biāo)記研究進展

周文婷

運動訓(xùn)練后個體的機能水平受多種因素影響，其中環(huán)境和遺傳因素在很大程度上起決定作用。某一群體可能因攜帶特定基因型對運動訓(xùn)練具有更高的敏感性，從而表現(xiàn)出更好的訓(xùn)練效果。訓(xùn)練效果的遺傳學(xué)研究已開展40余年，在有氧耐力訓(xùn)練效果的個體差異領(lǐng)域，研究最系統(tǒng)，成果也最豐富，但有關(guān)心肺健康特征指標(biāo)有氧耐力訓(xùn)練效果的遺傳預(yù)測標(biāo)記研究方興未艾。為此，綜述了迄今為止該領(lǐng)域的候選基因法及全基因組研究進展，旨在為相關(guān)研究的開展提供參考和研究方向。綜述后發(fā)現(xiàn)，40余個基因的愈百位點/單體型與我國北方漢族人的有氧耐力訓(xùn)練敏感性相關(guān)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因等18個候選基因的作用則有待商榷。在全基因組研究中，訓(xùn)練后在50W功率輸出水平下每搏量（SV50）和亞極量運動心率（HR50）分別與驅(qū)動蛋白家族成員5B基因編碼區(qū)內(nèi)的rs211302和位于cAMP反應(yīng)元件連接蛋白1基因座5’區(qū)的rs2253206及rs2360969相關(guān)聯(lián)；通過將轉(zhuǎn)錄物組學(xué)與基因組學(xué)技術(shù)結(jié)合，獲得了11個可共同影響23%VO2max訓(xùn)練效果變化量的SNPs；而在多個HERITAGE項目研究中，則分別發(fā)現(xiàn)了與45%的VO2max訓(xùn)練效果個體差異顯著相關(guān)的16個SNPs，100%影響HR50訓(xùn)練效果個體異質(zhì)性的9個SNPs，以及20%影響20周標(biāo)準(zhǔn)耐力訓(xùn)練后60%VO2max強度運動下攝氧量（△VO260）的13個SNPs及單體型。

心肺健康；特征；有氧耐力；訓(xùn)練效果；遺傳預(yù)測標(biāo)記

運動能力是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[1]，而攜帶某一基因型的群體亦可能對運動訓(xùn)練敏感性不同，表現(xiàn)不同的訓(xùn)練效果[2]。訓(xùn)練效果的遺傳學(xué)研究歷經(jīng)40余年，其中有氧耐力訓(xùn)練效果的個體差異研究最系統(tǒng)，成果最豐富[3-16]，尤其在訓(xùn)練后心肺健康特征指標(biāo)的適應(yīng)性變化方面，多個種族人群內(nèi)均發(fā)現(xiàn)顯著的個體差異[17-19]。為系統(tǒng)闡述心肺健康特征指標(biāo)有氧耐力訓(xùn)練效果的遺傳預(yù)測標(biāo)記，本文擬綜述迄今為止該領(lǐng)域的相關(guān)研究，為其未來研究提供有益的資料。

1 候選基因法研究

遺傳和環(huán)境均影響訓(xùn)練效果表型，而經(jīng)典的雙生子研究及HERITAGE Family Study研究表明，有氧耐力訓(xùn)練效果的個體差異主要決定于遺傳因素，訓(xùn)練等環(huán)境因素次之[3，5，8-9，20-21]。迄今為止，多個DNA標(biāo)記被納入心肺健康特征指標(biāo)有氧耐力訓(xùn)練效果預(yù)測指標(biāo)研究，其中胡揚團隊以102名我國北方漢族男性新兵為對象，在18周的有氧耐力訓(xùn)練前后分別測試了VO2max、跑節(jié)省化、心臟結(jié)構(gòu)及其衍生的心臟功能相關(guān)指標(biāo)等，并與不同的基因位點多態(tài)性分布進行了關(guān)聯(lián)分析[22-24]，發(fā)現(xiàn)，與北方漢族人有氧耐力訓(xùn)練敏感性相關(guān)的40余個基因的愈百位點/單體型，為運動員個性化訓(xùn)練方案的制定提供了指標(biāo)，為全民健身制定個性化運動處方亦提供了依據(jù)[22]。

除上述基因，各國其他研究者還先后對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因、阿樸脂蛋白基因、C反應(yīng)蛋白基因、緩激肽β2受體基因、肌酸激酶同工酶基因等18個基因與心肺健康特征指標(biāo)耐力訓(xùn)練效果間的相關(guān)性進行了研究[2，25-26]，但結(jié)果差異均較大，推測樣本量小、種族及地域差異大、統(tǒng)計學(xué)功效差可能是造成此結(jié)果的主要原因。一旦綜合當(dāng)前基因/位點功能研究相對滯后及結(jié)果假陽性比例較大等問題，就能愈加清楚地發(fā)現(xiàn)，研究單一基因/位點的候選基因法正陷入瓶頸，全基因組研究等其他方法則是解決以上問題的必由之路[1]。

2 全基因組研究

過去的10年間，以微陣列技術(shù)為基礎(chǔ)的高通量技術(shù)的飛速發(fā)展已經(jīng)使在一個反應(yīng)中完成幾十萬個單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，簡稱SNPs）分析或同時對數(shù)千個轉(zhuǎn)錄基因的表達水平定量成為可能[20，27]。得益于這些進步，通過將全基因組的多態(tài)標(biāo)記分析與信息學(xué)、統(tǒng)計學(xué)的結(jié)合，進而獲得生理表型遺傳標(biāo)記的全基因組掃描連鎖（genome-wide scan linkage，簡稱GWSL）和全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，簡稱GWAS）正取代單一基因/位點研究成為近年來遺傳學(xué)研究的主流。與先前大行其道的候選基因法相比，由于GWSL和GWAS無假設(shè)前提，對候選基因陽性關(guān)聯(lián)多態(tài)性的功能無需提前鑒定，而是通過對有親緣關(guān)系個體的全基因組進行篩查來獲得與表型或相關(guān)性狀連鎖的染色體區(qū)域，繼而發(fā)現(xiàn)新的遺傳位點，而此后一旦在獨立樣本中對該陽性位點獲得驗證，就能為后續(xù)的基因表達和功能研究奠定基礎(chǔ)[28]。對于當(dāng)前優(yōu)秀運動能力遺傳學(xué)研究中普遍存在的研究結(jié)果僅基于觀測數(shù)據(jù)，目的基因通常功能不明、樣本量小、重復(fù)性差、統(tǒng)計學(xué)功效低、測試表型質(zhì)量各異、新基因/新位點發(fā)現(xiàn)少等情況無疑是極大的福音[29]。但即便如此，有關(guān)心肺健康特征指標(biāo)訓(xùn)練效果的GWLA或GWAS研究仍然有限。

采用GWLA技術(shù)探尋運動訓(xùn)練效果關(guān)聯(lián)基因的研究始于RANKINEN領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在HERITAGE項目中的杰出工作[11-14，30]。研究者發(fā)現(xiàn)，位于染色體10p11和2q31-q32的數(shù)量性狀多態(tài)位點（quantitative trait loci，簡稱QTLs）與訓(xùn)練后的50 W功率輸出水平下每搏量（SV50）變化有關(guān)[11]，位于2q31-q32內(nèi)的絲聯(lián)蛋白是SV50的候選關(guān)聯(lián)基因[30]，而定位于染色體2q33.3-q34的QTLs與50 W功率輸出水平下的亞極量運動心率（HR50）變化相關(guān)[12]。其中，位于10p11的SV50關(guān)聯(lián)QTLs處于該染色體的30～37 Mb內(nèi)[13]，位于染色體2q33.3-q34的HR50關(guān)聯(lián)QTLs則定位于205～37 Mb區(qū)間內(nèi)[14]。研究者發(fā)現(xiàn)，在眾多的陽性連鎖基因家族中，位于驅(qū)動蛋白家族成員5B（kinesin family member 5B，簡稱KIF5B）基因編碼區(qū)的SNPs與SV50訓(xùn)練效果相關(guān)性最大，而由于rs211302可作用于該基因的啟動子，繼而對其活性進行調(diào)節(jié)，因此被認為對SV50訓(xùn)練效果影響最顯著[13]。反觀染色體2q33.3-q34，HR50訓(xùn)練效果的主要關(guān)聯(lián)位點為位于cAMP反應(yīng)元件連接蛋白1（cAMP-responsive element binding protein 1，簡稱CREB1）基因座5’區(qū)的rs2253206和rs2360969，其中，前者作用最顯著，影響5%的HR50訓(xùn)練效果。而且，由于該SNP位于CREB1基因第1外顯子的上游2.6kb處，因此該突變也同樣可對該基因的啟動子活性加以調(diào)節(jié)，其高分布等位基因G的純合型和雜合型攜帶者與AA型攜帶者相比，HR50則分別低57%和20%[14]。在以上研究中，研究者還在C2C12細胞內(nèi)分別對KIF5B基因和CREB1基因的不同啟動子單體型/基因型進行了抑制和超表達分析。結(jié)果表明，由KIF5B基因各SNP高表達等位基因組成的單體型2啟動子活性最高，這種差異導(dǎo)致的KIF5B基因表達水平變化可改變線粒體的活性及合成，并由此可能對訓(xùn)練效果產(chǎn)生影響[13]；而在C2C12細胞內(nèi)，表達CREB1/rs2253206等位基因A比表達等位基因G具有更高的啟動子活性，但其效應(yīng)尚不明確，需進一步加以研究[14]。

2010年和2011年，2項首次應(yīng)用密集全基因組測序技術(shù)進行的心肺健康特征指標(biāo)訓(xùn)練效果研究先后發(fā)表[15-16]。二者均以VO2max為研究對象，其中TIMMOSNS等[15]將轉(zhuǎn)錄物組學(xué)與基因組學(xué)技術(shù)結(jié)合，采用2組不同受試者對其訓(xùn)練前的骨骼肌樣本進行了RNA表達分析。在首輪試驗中獲得了29個與VO2max訓(xùn)練效果潛在關(guān)聯(lián)的RNA轉(zhuǎn)錄本，并在隨后的試驗中對其預(yù)測效果進行了檢驗。然后，上述轉(zhuǎn)錄本被基因分型和記錄為一組標(biāo)簽SNPs，并與HERITAGE項目定位克隆研究中發(fā)現(xiàn)的SNPs共同進行多變量回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，11個可共同影響23%VO2max訓(xùn)練效果變化量的SNPs，其中7個是RNA表達分析的結(jié)果，其他的則來自定位克隆研究，從而表明，將轉(zhuǎn)錄物組學(xué)與基因組學(xué)研究結(jié)合對于提高新遺傳預(yù)測標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)率大有裨益，對優(yōu)秀運動能力的遺傳標(biāo)記研究而言亦不失為一個有力工具。但一個不容忽視的問題也隨之出現(xiàn)，即此方法能夠確認的與訓(xùn)練效果差異相關(guān)的基因型群均在骨骼肌纖維中表達，對不在骨骼肌中表達的SNPs，該方法則無能為力。

與該研究不同，2011年BOUCHARD等[16]對HERITAGE項目中的白人進行了GWAS分析。結(jié)果表明，在分析的324 611個SNPs中，39個與VO2max訓(xùn)練效果的個體差異顯著相關(guān)，其中?；o酶A合成酶長鏈家族成員1基因的rs6552828影響最顯著，達到約6%。多變量回歸分析后發(fā)現(xiàn)，其中9個SNPs對VO2max訓(xùn)練效果變化量的影響＞2%，7個SNPs的影響＞1%，全部SNPs的綜合影響則高達45%，與先前對其遺傳度47%的預(yù)測水平一致[3]。最后，研究者對納入回歸分析的21個預(yù)測標(biāo)記SNPs根據(jù)擁有的高VO2max訓(xùn)練效果等位基因數(shù)量進行了評分，并以0、1和2分別代表低反應(yīng)等位基因純合子、雜合子和高反應(yīng)純合子。最終發(fā)現(xiàn)，受試者的得分介于7～31，其中最低得分者（≤9，n=36）的VO2max訓(xùn)練效果（平均增量為221 ml/min）僅為得分最高者（≥19，n=52）的36.6%，表明未來可通過一組基因標(biāo)記來預(yù)測久坐者的VO2max訓(xùn)練效果大小[16]。值得一提的是，這些結(jié)果與上述TIMMONS等[15]對同一組受試者采用RNA表達分析獲得的結(jié)果（11個SNPs可共同影響23%VO2max訓(xùn)練效果變化量）相比，無疑差異較大，故未來需要進一步對不同方法、人群及運動訓(xùn)練開展重復(fù)性研究，以明確各SNPs的具體影響。

2012年，2項針對HERITAGE項目中472名白人亞極量運動能力訓(xùn)練效果預(yù)測指標(biāo)的GWAS分析先后見于報端[31-32]。RANKINEN等[31]在前期GWLA研究的基礎(chǔ)上[12，14]，進一步對HR50的訓(xùn)練效果預(yù)測指標(biāo)展開了探索，由此發(fā)現(xiàn)了40個關(guān)聯(lián)SNPs，并在其中確定了影響最顯著的酪氨酸3-單氧酶/色氨酸5-單氧酶活化蛋白θ多肽基因（tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein，theta polypeptide gene，簡稱YWHAQ）rs6432018和rs12692388。在回歸分析和遺傳分析后終發(fā)現(xiàn)，9個SNPs可100%影響HR50的訓(xùn)練效果個體異質(zhì)性，其中也包括YWHAQ/rs6432018和前面提到的CREB1/rs2253206。與BOUCHARD等[16]相同，Rankinen等[31]根據(jù)個體可能攜帶的9個位點“優(yōu)勢”等位基因數(shù)計算了其SNP總分，并以0、1和2分別代表不利等位基因純合子、雜合子和優(yōu)勢純合子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得分＜10的受試者訓(xùn)練后其HR50并不下降，得分≥16的個體訓(xùn)練后的HR50平均下降量則超過20次/min。

與前面的研究均不同，RICE等[32]測試了受試者20周標(biāo)準(zhǔn)耐力訓(xùn)練后60%VO2max強度運動下的攝氧量（△VO260）、功率輸出（△WORK60）及心輸出量（△Q60），并對其第13號染色體進行了GWAS分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13q12內(nèi)的1個QTL與△VO260顯著相關(guān)，可作為亞極量運動訓(xùn)練效果的預(yù)測標(biāo)記，而該區(qū)間內(nèi)的線粒體中間肽酶基因和γ肌糖基因是潛在的預(yù)測候選基因。研究者用約1 800個SNPs對該QTL所在的7.9 Mb范圍進行了定位和單體型分析，發(fā)現(xiàn)與△VO260顯著相關(guān)的幾個單體型位于ATP酶銨磷脂轉(zhuǎn)運體1級8A型成員2基因和GS同源盒蛋白1基因編碼區(qū)。隨后，他們計算了13個SNPs及單體型對△VO260的影響水平，發(fā)現(xiàn)其影響可達20%，與其先前23%的預(yù)測基本一致[32]。雖然上述SNP位點與HR50及△VO260間的關(guān)聯(lián)究竟是偶然事件還是功能確切相關(guān)目前尚不明確，以上結(jié)果在其他獨立人群中亦未被驗證。但不可否認的是，這2項研究先于基因功能的確定，即篩選出與心血管運動適應(yīng)潛在相關(guān)的多個基因，與傳統(tǒng)的候選基因法相比已經(jīng)是巨大的突破，對于后續(xù)的基因功能研究而言，效果也事半功倍。然而，需要注意的是，全基因組研究的迅猛發(fā)展雖然大大促進了新基因（新位點）的發(fā)現(xiàn)，越來越多的大樣本量全基因組研究和meta分析又在很大程度上解決了樣本量和統(tǒng)計學(xué)功效帶來的難題，以上所有全基因組研究中發(fā)現(xiàn)的SNPs位點卻可能僅是解釋復(fù)雜性狀的小部分遺傳度，由于全基因組研究基于無假說的試驗設(shè)計，陽性位點的確定僅依賴于統(tǒng)計學(xué)上的切點（P<10-8），因此，可能會導(dǎo)致很多微效的常見SNPs丟失，使結(jié)果出現(xiàn)很大的假陰性。另外，由于目前的全基因組研究芯片只包含常見突變SNPs，故大部分因未被分型到的低頻、功能性變異的遺失就很可能引起遺傳度的喪失[28]。因此，未來可考慮在全基因組研究中輔以新興的新一代測序技術(shù)，從而對可能與人類訓(xùn)練效果表型相關(guān)的常見突變、低頻突變、拷貝數(shù)變異及其他結(jié)構(gòu)性變異進行檢測[33-34]。

3 結(jié)語與展望

訓(xùn)練效果的差異是影響運動能力的重要因素。與運動能力相同，個體的訓(xùn)練效果也受到遺傳的影響，且遺傳度甚至可達43%[35]。雖然上述研究未被完全檢驗，它們卻為心肺健康特征有氧耐力訓(xùn)練效果的遺傳預(yù)測標(biāo)記的研究提供了資料。當(dāng)然，目前仍有許多亟待解決的問題，如個體針對特定的運動模式和方案是否會給出不同的應(yīng)答模式？運動干預(yù)/訓(xùn)練計劃的持續(xù)時間是否會影響訓(xùn)練效果？如果訓(xùn)練計劃持續(xù)數(shù)年而非數(shù)月，個體的心肺機能指標(biāo)是否會出現(xiàn)差異？若出現(xiàn)差異，遺傳在其中又扮演了何種角色？它與訓(xùn)練的影響又孰輕孰重？要解決上述問題，顯然并非一朝一夕，但得益于生物技術(shù)的快速發(fā)展，當(dāng)前的遺傳學(xué)研究已突破了僅能對單個或少數(shù)幾個基因/位點進行研究的技術(shù)壁壘，開啟了全基因組學(xué)研究的時代，走上了高速發(fā)展的軌道。因此，本文綜述了迄今為止的心肺健康特征有氧耐力訓(xùn)練效果遺傳預(yù)測標(biāo)記研究進展，力求為更好地理解訓(xùn)練效果遺傳本質(zhì)提供資料，同時為其研究者開展深入研究提供參考。

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Advances in the Genomic Predictors of the aerobic endurance Trainability for Cardiorespiratory Fitness Traits

ZHOU Wenting
（Dept.of Human Sport Science，Harbin Institute of Physical Education，Harbin 150001，China）

Personal exercise performance response to exercise training is multifactorial and in large extent determined by a range of environmental and genetic factors.One group may be more sensitive to exercise training because of carrying some particular genotypes，as well as showing a better trainability.Genomic research of trainability has been carried out for 40 years.The most comprehensive data on the individual differences in trainability come from the field of aerobic endurance，while the genomic predictor of the aerobic endurance trainability for cardiorespiratory f i tness just been studied decades ago.Therefore，the purpose of the current review article was to update and evaluate recent candidate gene literature as well as genome-wide researches relevant to the advances in this field，so as to provide references and new directions for future research.In a series of experimental studies with candidate genes，about 100 SNPs/haplotypes in almost 40 genes were found associated with the aerobic endurance trainability of northern Chinese Han origin lowlanders，while the function of other 18 genes，including ACE，were still not sure.In GWSL and GWAS researches，rs211302 in the kinesin family member 5B gene locus，as well as rs2253206 and rs2360969 located in the 5’-region of the cAMP-responsive element binding protein 1 gene locus，were found associated with the training-induced changes in submaximal exercise（50 W）stroke volume（SV50）and heart rate（HR50），respectively.Using phenotype linked to gene expression analysis strategy，a set of 11 SNPs that explained about 23%of the variance in VO2max training response were identified.In a series of HERITAGE projects，16 SNPs were found accounting for 45%of the variance in VO2max trainability，9 SNPs were found accounting for all of the heritable interindividual variability of the response to endurance exercise training and 13 SNPs/haplotypes were identified consistent with maximal heritability estimates of 23%of the phenotypic variance in the responses of oxygen consumption（ΔVO260）to a standardized 20-week endurance exercise training program.

cardiorespiratory f i tness;trait;aerobic endurance;trainability;genomic predictor

G 80-05

A

1005-0000（2014）03-264-04

2014-0126；

2014-05-07；錄用日期：2014-05-08

周文婷（1979-），女，黑龍江哈爾濱人，博士后，副教授，研究方向為基因技術(shù)與運動員選材。

哈爾濱體育學(xué)院運動科學(xué)與健康系，黑龍江哈爾濱 150001。