楊芬，王幸雙，魏磊，趙建華，方志源

（蘇州市立醫(yī)院本部麻醉科，江蘇蘇州215002）

不同鎮(zhèn)痛方法對(duì)全膝置換術(shù)后疼痛控制和炎性細(xì)胞因子反應(yīng)的影響

楊芬，王幸雙，魏磊，趙建華，方志源

（蘇州市立醫(yī)院本部麻醉科，江蘇蘇州215002）

目的：比較硬膜外、靜脈和關(guān)節(jié)腔內(nèi)3種鎮(zhèn)痛方法，對(duì)減輕全膝置換術(shù)后疼痛和調(diào)控炎性細(xì)胞因子反應(yīng)趨向平衡的效果差異。方法：將60例擇期接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者隨機(jī)分成3組，每組20例。硬膜外組：硬膜外腔推注負(fù)荷量嗎啡，術(shù)畢接硬膜外鎮(zhèn)痛泵；靜脈組：靜脈滴注負(fù)荷量曲馬朵，術(shù)畢接靜脈鎮(zhèn)痛泵；關(guān)節(jié)腔組：關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射鎮(zhèn)痛混合液，回病房后，按需靜脈滴注阿片類鎮(zhèn)痛藥。記錄3組患者術(shù)后6，18，24 h的視覺模擬疼痛評(píng)分（VAS）值。雙抗夾心ELISA法檢測麻醉開始即刻，術(shù)后6 h，18 h，24 h細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的濃度。結(jié)果：硬膜外組術(shù)后6，18 h的VAS評(píng)分明顯低于其他兩組，而靜脈組又低于關(guān)節(jié)腔組。術(shù)后各組TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8濃度均升高，但術(shù)后6、18 h硬膜外組明顯低于其他兩組，且靜脈組又明顯低于關(guān)節(jié)腔組。術(shù)后24 h上述指標(biāo)間無明顯差異。結(jié)論：3種鎮(zhèn)痛方法對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛的控制和炎性因子反應(yīng)的調(diào)控均有一定效果，其中硬膜外鎮(zhèn)痛較其他兩組效果更明顯，靜脈鎮(zhèn)痛優(yōu)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)鎮(zhèn)痛。

硬膜外鎮(zhèn)痛；靜脈鎮(zhèn)痛；關(guān)節(jié)腔內(nèi)鎮(zhèn)痛；膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；炎性細(xì)胞因子

全膝關(guān)節(jié)置換是治療膝關(guān)節(jié)炎的常用方法。手術(shù)會(huì)觸發(fā)人體的心理和生理應(yīng)激反應(yīng)，其中包括通過免疫機(jī)制調(diào)控的全身炎癥反應(yīng)［1］。TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8為參與炎癥反應(yīng)重要步驟的促炎性細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性增高，導(dǎo)致痛覺增敏［2］。關(guān)節(jié)置換手術(shù)可導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后疼痛和炎性細(xì)胞因子釋放［3］。由于疼痛會(huì)抑制免疫效應(yīng)，所以控制疼痛能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。在傳統(tǒng)的硬膜外和靜脈鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上，關(guān)節(jié)腔內(nèi)鎮(zhèn)痛已逐漸被應(yīng)用于臨床。但關(guān)于這3種鎮(zhèn)痛方法對(duì)炎性細(xì)胞因子反應(yīng)影響的研究還較少見。我們近年來，對(duì)接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的病例分別應(yīng)用以上3種鎮(zhèn)痛方法，并對(duì)鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了比較，希望能為今后完善術(shù)后鎮(zhèn)痛方法提供可靠的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1．1 病例

選擇在2009年1月至2013年9月60例在我院擇期接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，其中男30例，女30例，年齡50～85歲，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。篩選標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前未接受放、化療，心、肺功能基本正常，無感染、免疫、內(nèi)分泌、循環(huán)系統(tǒng)疾病，肝腎功能無明顯異常，無服用阿片類藥物及載體類激素史，圍術(shù)期無輸血。所有患者隨機(jī)分為3組：硬膜外組、靜脈組和關(guān)節(jié)腔組。3組患者在年齡、體質(zhì)量、性別、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、失血量等臨床指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見表1。

1．2 麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛方法

所有患者在腰硬聯(lián)合麻醉（蛛網(wǎng)膜下腔推注0．5%羅哌卡因10～15 mg，1．5 h后硬膜外腔追加0．5%羅哌卡因20～25 mg）下行全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。術(shù)中平均動(dòng)脈壓上下波動(dòng)不超過基礎(chǔ)值的20%，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)心電、脈氧，保持患者體溫在37℃。所有患者分別接受3種不同的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法。硬膜外組：術(shù)中血壓向上波動(dòng)超過基礎(chǔ)值的10%時(shí)，硬膜外腔推注負(fù)荷量嗎啡1～2 mg，術(shù)畢接硬膜外鎮(zhèn)痛泵（泵入嗎啡3～4 mg，羅哌卡因75 mg），鎮(zhèn)痛泵的背景輸注量2mL／h，單次自控劑量0．5mL／次，鎖定時(shí)間15 min。靜脈組：縫合皮膚時(shí)，靜脈滴注負(fù)荷量曲馬朵100～200 mg，術(shù)畢接靜脈鎮(zhèn)痛泵（泵入芬太尼0．5～0．6 mg，曲馬朵400～700 mg），鎮(zhèn)痛泵的背景輸注量2mL／h，單次自控劑量0．5mL／次，鎖定時(shí)間15 min。關(guān)節(jié)腔組：關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射鎮(zhèn)痛混合液100 mL（嗎啡5 mg，0．75%羅哌卡因150 mg，地塞米松5 mg，1∶300 000腎上腺素0．33 mg），其中，人工膝關(guān)節(jié)固定前，關(guān)節(jié)腔后部注射20 mL；縫合前，關(guān)節(jié)腔內(nèi)肌腱、組織、滑膜、脂肪墊等逐層注射80 mL；回病房后，按需靜脈滴注阿片類鎮(zhèn)痛藥5～10 mg。

1．3 觀察指標(biāo)

術(shù)前訪視時(shí)由麻醉醫(yī)生讓患者熟悉100 mm長的疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS，0 mm表示沒有疼痛，100mm表示最劇烈疼痛）。手術(shù)結(jié)束后麻醉醫(yī)生指導(dǎo)患者鎮(zhèn)痛泵的自控方法。手術(shù)結(jié)束后6，18，24 h，患者用VAS評(píng)估靜息時(shí)和咳嗽后疼痛的強(qiáng)度。3組患者分別于麻醉開始即刻（0 h），術(shù)后6 h，18 h以及24 h 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取靜脈血，離心分離血清后，－80℃冷凍保存統(tǒng)一檢測。采用雙抗夾心ELISA法測血清中細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8濃度。ELISA試劑盒購自美國ADL公司國內(nèi)分公司，實(shí)驗(yàn)操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16．0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示。多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用t檢驗(yàn)；P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

硬膜外組術(shù)后6，18 h VAS評(píng)分明顯低于其他兩組，而靜脈組又明顯低于關(guān)節(jié)腔組。見表2。各組患者術(shù)后TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8濃度均較麻醉開始即刻明顯升高，其中術(shù)后6、18h上述炎性因子，硬膜外組明顯低于其他兩組，而靜脈組又明顯低于關(guān)節(jié)腔組。術(shù)后24hVAS評(píng)分和上述炎性因子濃度均無明顯差異（P＞0．05）。見表3。

表2 3組患者術(shù)后6，18和24h的VAS評(píng)分 ±s

a：P＜0．05，與硬膜外組比較；b：P＜0．01，與靜脈組比較

組別 術(shù)后6h 術(shù)后18h 術(shù)后24h靜息 咳嗽 靜息 咳嗽 靜息 咳嗽硬膜外組 3．63±0．28 3．99±0．12 2．74±0．26 3．14±0．19 1．88±0．17 2．44±0．22靜脈組 4．48±0．42a 4．80±0．36a 3．09±0．17a 3．55±0．32a 2．05±0．25 2．59±0．48關(guān)節(jié)腔組 5．22±0．37a，b 5．58±0．34a，b 3．76±0．19a，b 4．23±0．21a，b 2．23±0．27 2．87±0．17 F值0．65 0．05 0．78 0．31 0．46 0．03 P值 ＜0．01 ＜0．01 ＜0．01 ＜0．01 ＞0．05 ＞0．05

3 討論

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后恢復(fù)的關(guān)鍵是功能鍛煉，但手術(shù)引起的組織和周圍神經(jīng)損傷致使局部促炎性細(xì)胞因子釋放，誘發(fā)周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)增敏，導(dǎo)致痛覺過敏［4］，且疼痛經(jīng)常伴隨著炎癥反應(yīng)［5］。因此，術(shù)后疼痛的存在嚴(yán)重妨礙膝關(guān)節(jié)功能鍛煉。硬膜外鎮(zhèn)痛、靜脈鎮(zhèn)痛、膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)鎮(zhèn)痛是目前臨床上常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法，本研究比較它們對(duì)全膝置換術(shù)后疼痛控制和炎性細(xì)胞因子反應(yīng)的影響。本文參照文獻(xiàn)［3］和臨床上0．5%羅哌卡因聯(lián)合麻醉的消除半衰期，且考慮到麻醉方法本身影響免疫反應(yīng)，所以選擇麻醉開始即刻和手術(shù)后6，18，24h檢測炎性因子的濃度。

TNF-α、IL-1β、IL-6均為白細(xì)胞釋放的促炎性細(xì)胞因子［6－7］，可促進(jìn)局部或全身炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大［8］。手術(shù)后TNF-α、IL-1β、IL-6含量的增高已被證實(shí)為組織損傷的標(biāo)志［9］。免疫細(xì)胞的促疼痛作用主要?dú)w因于促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6［10－11］。且損傷神經(jīng)的位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)有TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA或蛋白［10］。IL-6的血漿濃度隨著手術(shù)創(chuàng)傷性和組織損傷程度增加而升高，致使痛覺過敏［4］。IL-8是激發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)痛覺過敏的第一種內(nèi)生性介質(zhì)，由激活的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放，且IL-8可能是組織損傷和交感神經(jīng)痛覺過敏的體液連接［12］。本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)后6 h細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的血漿濃度及VAS評(píng)分明顯高于麻醉開始即刻，表明全膝置換手術(shù)創(chuàng)傷和手術(shù)后的疼痛刺激觸發(fā)了患者機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)。

有報(bào)道顯示，腰椎間盤切除術(shù)患者血漿中的促炎性細(xì)胞因子的濃度受麻醉方法的影響，特別是全憑靜脈麻醉的手術(shù)患者術(shù)后血漿中促炎性細(xì)胞因子的濃度明顯低于吸入麻醉［13］。本研究發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛組促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8血漿濃度最低，靜脈鎮(zhèn)痛組其次，說明手術(shù)后鎮(zhèn)痛可以抑制血漿中促炎性細(xì)胞因子的釋放，且硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制程度強(qiáng)于其他兩種鎮(zhèn)痛方法，靜脈鎮(zhèn)痛較關(guān)節(jié)腔內(nèi)鎮(zhèn)痛更能抑制炎癥反應(yīng)。結(jié)合VAS評(píng)分，硬膜外組鎮(zhèn)痛效果最佳，靜脈組其次，關(guān)節(jié)腔內(nèi)鎮(zhèn)痛組則差于其他兩組，表明鎮(zhèn)痛作用伴隨著抑炎效應(yīng)，且鎮(zhèn)痛效果越佳，抑炎效應(yīng)越強(qiáng)。術(shù)后24 h患者感覺到的疼痛較輕微，所以3組的炎癥反應(yīng)在這個(gè)時(shí)段已無明顯差異。由此可見，疼痛與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，疼痛程度越劇烈，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)越強(qiáng)。

因?yàn)閱岱鹊钠鹦r(shí)間較長，不但會(huì)影響麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛的銜接，而且會(huì)引起血壓下降，因此硬膜外鎮(zhèn)痛須把握好負(fù)荷量給予時(shí)間。靜脈鎮(zhèn)痛具有比硬膜外鎮(zhèn)痛更舒適的鎮(zhèn)痛條件（患者背后無異物感），但會(huì)出現(xiàn)明顯的頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。本研究中關(guān)節(jié)腔內(nèi)鎮(zhèn)痛是單次給藥，維持時(shí)間短，需輔助其他途徑的鎮(zhèn)痛。設(shè)想在關(guān)節(jié)腔內(nèi)留置一根導(dǎo)管以供維持術(shù)后持續(xù)鎮(zhèn)痛之需，如此將大大提升關(guān)節(jié)腔鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性。

綜上所述，本研究顯示，3種鎮(zhèn)痛方法在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后均能達(dá)到一定的鎮(zhèn)痛效果，尤以硬膜外鎮(zhèn)痛在調(diào)控炎性因子反應(yīng)和控制疼痛方面的作用更加持久而明顯，靜脈鎮(zhèn)痛其次，關(guān)節(jié)腔內(nèi)鎮(zhèn)痛效果則遜于其他兩種方法。本研究為今后臨床上實(shí)施有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛提供參考了依據(jù)，但術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)炎癥反應(yīng)其他方面的影響還需進(jìn)一步的觀察。

［1］ Desborough JP．The stress response to trauma and surgery［J］．Br JAnaesth，2000，85（1）：109－117．

［2］ Pandazi A，Kapota E，Matsota P，et al．Preincisional versus postincisional administration of parecoxib in colorectal surgery：effect on postoperative pain control and cytokine response．A randomized clinical trail［J］．World J Surg，2010，34（10）：2463－2469．

［3］ Bao Y，F(xiàn)ang J，Peng L，etal．Comparison of preincisional and postincisional parecoxib administration on postoperative pain control and cytokine response after total hip replacement［J］．J Int Med Res，2012，40（5）：1804－1811．

［4］ Watkins LR，Maier SF，Goehler LE．Immune activation：the role of pro-inflammatory cytokines in inflammation，illness responses and pathological pain states［J］．Pain，1995，63（3）：289－302．

［5］ Kidd BL，Photiou A，Inqlis JJ．The role of inflammatory mediators on nociception and pain in arthritis［J］．Novartis Found Symp，2004，260：122－133．

［6］ Yu H，Pardoll D，Jove R．STATs in cancer inflammation and immunity：a leading role for STAT3［J］．Nat Rev Cancer，2009，9（11）：798－809．

［7］ Sethi G，Shanmugam MK，Ramachandran L，et al．Multifaceted link between cancer and inflammation［J］．Biosci Rep，2012，32（1）：1－15．

［8］ Sonis ST．The biologic role for nuclear factor-κB in disease and its potential involvement in mucosal injury associated with anti-neoplastic therapy［J］．Crit Rev Oral Biol Med，2002，13（5）：380－389．

［9］ Caputo M，Alwair H，Rogers CA，et al．Myocardial，inflammatory and stress responses in off-pump coronary artery bypass graft surgery with thoracic epidural anesthesia［J］．Ann Thorac Surg，2009，87（4）：1119－1126．

［10］ Austin PJ，Moalem-Taylor G．The neuro-immune balance in neuropathic pain：involvement of inflammatory immune cells，immune-like glial cells and cytokines［J］．J Neuroimmunol，2010，229（1／2）：26－50．

［11］ Machelska H．Dual peripheral actions of immune cells in neuropathic pain［J］．Arch Immunol Ther Exp（Warsz），2011，59（1）：11－24．

［12］ Cunha FQ，Lorenzetti BB，Poole S，et al．Interleukin-8 as a mediator of sympathetic pain［J］．Br J Pharmacol，1991，104（3）：765－767．

［13］ Schneemilch CE，Bank U．Release of pro-and anti-inflammatory cytokines during different anesthesia procedures［J］．Anaesthesiol Reanim，2001，26（1）：4－10．

Effects of different analgesia protocols on postoperative pain control and inflammatory cytokine response after total knee replacement

YANG Fen，WANG Xing-shuang，WEILei，ZHAO Jian-hua，F(xiàn)ANG Zhi-yuan
（Department of Anesthesia，Suzhou Municipal Hospital，Suzhou Jiangsu 215002，China）

Objective：To compare the effects of epidural analgesia，intravenous analgesia and intra-articular analgesia on reducing postoperative pain and modulating the inflammatory cytokine response to tend to balance after total knee replacement．M ethods：A total of sixty patientswere randomly divided into three groups（n＝20）．Epidural group：loading dose（morphine）was administrated by epidural injection，and patients controlled epidural analgesia after operation；intravenous group：loading dose（tramadol）was administrated by intravenous drop，and patients controlled intravenous analgesia after operation；intra-articular analgesia group：amixed solution was injected into articular cavity．When patientswent back to theward，opioids were administrated by intravenous drop as required．Visual analogue pain scale（VAS）scoreswere recorded at6，8 and 24 h postoperation．Plasma levels of tumour necrosis factor-α，interleukin（IL）-1β、IL-6 and IL-8 weremeasured immediately at anesthesia and 6，18，24 h postoperation．Results：Compared with the other two groups，VAS pain scores at 6 and 18 h postoperation were significantly lower in the epidural analgesia group．Compared with the intra-articular analgesia group，VASpain scores at6 and 18 h postoperation were obviously lower in the intravenous analgesia group．In the three groups，TNF-α，IL-1β，IL-6 and IL-8 levels increased significantly at 6，18，24 h postoperation compared with immediately at anesthesia，and the epidural analgesia group had significantly lower levels of the inflammatory cytokines compared with other two groups；the intravenous analgesia group had obviously lower levels of the inflammatory cytokines compared with intra-articular analgesia group．Therewas no difference at24 h postoperation．Conclusion：Three anal-gesia protocols all reduced postoperative pain and attenuated TNF-α，IL-1β，IL-6 and IL-8 production 24 h after total knee replacement surgery，but epidural analgesia was better than the other two protocols，and intravenous analgesia was better than intra-articular analgesia．

epidural analgesia；intravenous analgesia；intra-articular analgesia；knee replacement；the inflammatory cytokine response

R614

A

1671－7783（2014）05－0437－04

10．13312／j．issn．1671-7783．y140081

楊芬（1981—），女，江蘇蘇州人，主治醫(yī)師，主要從事臨床麻醉學(xué)研究。

2014－03－31 ［編輯］ 陳海林