薛龍1 孫永紅2

（1、四川省自貢市第四人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川自貢 643000；2、廣東省廣州市第十一人民醫(yī)院/廣州市干部療養(yǎng)院，廣東廣州 510000）

?論著／心力衰竭?

芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭患者炎癥細胞因子的影響

薛龍1 孫永紅2

（1、四川省自貢市第四人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川自貢 643000；2、廣東省廣州市第十一人民醫(yī)院/廣州市干部療養(yǎng)院，廣東廣州 510000）

【摘要】目的探討芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭患者白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的影響。方法124例慢性心力衰竭患者隨機分為芪藶強心膠囊治療組及對照組，每組各62例，兩組間臨床基線資料無顯著差異。芪藶強心膠囊治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊，每天3次，每次4粒。8周后觀察兩組患者的臨床癥狀、心功能的改善情況。檢測入組時及治療8周后兩組患者血漿BNP、IL-1、IL-6、TNF-α及hs-CRP的變化。結(jié)果芪藶強心膠囊治療組臨床顯效率顯著高于對照組（72.6%vs 53.2%，,P=0.040）。心臟彩超提示，芪藶強心治療組左室射血分數(shù)（LVEF）較前有顯著提高(36.5±3.4 vs 41.4±2.9%，P<0.05)。和對照組治療后比較，芪藶強心治療組LVEF也顯著提高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。芪藶強心治療組BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP較入組時有顯著降低（P值均<0.05），和對照組治療后比較也有顯著性差異（P值均<0.05）。結(jié)論慢性心力衰竭患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊可進一步緩解臨床癥狀、改善心功能、降低BNP及IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子的水平。

【關(guān)鍵詞】芪藶強心膠囊；心力衰竭；腦鈉肽（BNP）；白細胞介素-1（IL-1）；白細胞介素-6（IL-6）；腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）

慢性心力衰竭(CHF)是由心臟或非心臟疾患導(dǎo)致心臟功能障礙而出現(xiàn)的一系列臨床綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中，除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活外，還伴有炎癥免疫系統(tǒng)的激活[1]，主要表現(xiàn)為心衰患者外周血炎癥相關(guān)細胞因子如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[2]濃度增高，心肌組織的這些炎癥細胞因子表達增加[3]。此外還發(fā)現(xiàn)，這些炎癥因子的表達量和心力衰竭的預(yù)后相關(guān)[4]。

芪藶強心膠囊是新研發(fā)治療心力衰竭的中成藥，其有效成分主要包括黃芪、附子、丹參及藶葶子等祖國傳統(tǒng)中藥材。臨床試驗證實芪藶強心膠囊具有強心、利尿、擴血管作用，治療輕、中度充血性心力衰竭安全有效[5]。但對芪藶強心膠囊治療心力衰竭的具體機制目前尚未完全闡明。目前的結(jié)論多源于基礎(chǔ)研究，認為其可通過調(diào)節(jié)促炎和抗炎介質(zhì)的平衡[6]、阻斷心室肌ICa-L電流[7]及調(diào)節(jié)心肌能量代謝抑制心臟重塑[8]，從而改善預(yù)后。但是，這些基礎(chǔ)研究的結(jié)論是否和臨床實踐相吻合，需臨床試驗的研究進一步證實。本研究擬通過觀察芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭患者炎癥介質(zhì)的影響探討其在抗炎方面可能的機制，為深入研究其抗心力衰竭的機制奠定基礎(chǔ)。

1　材料與方法

1.1研究對象

入選2012年5月至2013年3月在我院心內(nèi)科住院的慢性心力衰竭患者124例，男80例，女44例，年齡42～86歲。入選標準：患者有心力衰竭的臨床表現(xiàn)、心功能不全的體征及心臟彩超提示左室射血分數(shù)（LVEF）＜40%。排除標準：急性感染、腫瘤、全身免疫性疾病、嚴重的肝、腎功能不全及急性心肌梗死等。入選患者均簽署知情同意書。

1.2方法

患者入選后采集基線資料，包括年齡、性別、既往病史及用藥情況、入院時生命體征。行彩色多普勒超聲檢查心功能，測定血脂、血糖、肝、腎功能等常規(guī)生化指標。入選患者隨機分為芪藶強心膠囊治療組和常規(guī)治療組，每組各62例。常規(guī)治療組應(yīng)用利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑。必要時加油洋地黃類或硝酸酯類藥物治療。芪藶強心膠囊治療組在此基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)，每天3次，每次4粒，治療8周。

1.3觀察指標

（1）臨床療效：療效標準參照1993年衛(wèi)生部藥政局《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》制定。

顯效：心力衰竭主要臨床癥狀基本消失，心功能分級改善2級，LVEF明顯改善；有效：心力衰竭主要臨床癥狀明顯減輕，心功能分級改善1級及LVEF有所改善；無效：治療后達不到有效標準或死亡者。

（2）心功能：采用GE公司彩色多普勒超聲診斷儀檢測，探頭頻率25MHz，測定左室舒張末徑（LVEDD）。采用改良的Simpson法檢測左室舒張末期容積(EDV)、左室收縮末期容積(ESV)，LVEF根據(jù)公式(EDV-ESV)/EDV×100%計算,觀察兩組患者入組時和治療8周后上述指標的變化情況。

（3）B型腦鈉肽（BNP）、IL-1、IL-6、TNF-α和高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）：BNP試劑盒購于南京基蛋生物科技有限公司；IL-1、IL-6和TNF-α試劑盒購于深圳晶美生物工程有限公司；hs-CRP試劑盒購于上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品有限公司。：采集患者靜脈血3ml，低速離心機2000g離心10分鐘，收集血漿，采用放射免疫分析法測定，按公司說明書標準操作。測定兩組患者入組時和治療8周后上述指標的變化情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

連續(xù)變量符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差表示；不符合正態(tài)分布時以四分位間距（IQR）表示。分類變量以百分比表示。連續(xù)變量符合正態(tài)分布、方差齊時采用獨立樣本t建議，否則采用非參數(shù)檢驗；分類變量采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有顯著性。統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS19.0軟件。

2　結(jié)果

兩組患者的年齡、性別比例、既往病史和藥物治療、入組時的生命體征及心功能分級等無顯著差異。

2.1兩組患者臨床療效情況，見表1

治療8周后，芪藶強心膠囊治療組顯效率顯著高于對照組（72.6%vs 53.2%，P=0.040），而有效率和無效率兩組無顯著性差異（P值均＞0.05）。

2.2兩組患者入組時即治療8周后心臟彩超檢查的LVEDD及LVEF變化情況，見表2

入組時兩組患者的平均LVEDD和LVEF無明顯差異（P值均＞0.05）。治療8周后復(fù)查，和入組時相比較，芪藶強心治療組LVEF較前有顯著提高(36.5±3.4 vs 41.4±2.9%，P＜0.05)，LVEDD無顯著變化(58.4±6.1 vs 57.9±8.3mm，P＞0.05)，而對照組LVEDD和LVEF入組適合治療后比較均無顯著差異（P值均＞0.05）。芪藶強心膠囊治療組和對照組治療后比較，LVEDD無顯著差異，但LVEF較對照組顯著增高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。

2.3入組時和治療8周后兩組患者BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP的變化情況，見表3

入組時兩組患者的指標均無顯著差異（P值均＞0.05）。治療8周后復(fù)查，和入組時相比較，芪藶強心治療組BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP較前有顯著降低，有統(tǒng)計學(xué)差異（P值均＜0.05）。對照組BNP和hs-CRP較前也顯著下降（P值均＜0.05），而IL-1、IL-6和TNF-α在入組時和治療后無顯著差異（P值均＞0.05）。芪藶強心膠囊治療組和對照組比較，治療8周后BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP均顯著低于對照組（P值均＜0.05）。

表1　兩組患者的臨床療效評價[n（%）]

表2　兩組患者入組時和治療8周后左心室LVEDD和LVEF的變化

表3　兩組患者入組時和治療8周后BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP的變化

3　討論

在過去的幾十年里，隨著對心力衰竭研究的深入，心力衰竭的治療模式發(fā)生了巨大變化，治療目的已從過去的單純改善臨床癥狀和血流動力學(xué)，轉(zhuǎn)變?yōu)樽钄嗌窠?jīng)內(nèi)分泌的過度激活和延緩心肌重構(gòu)，從而改善心力衰竭患者遠期預(yù)后并降低死亡率。目前認為，心力衰竭可能通過心肌自身抗原刺激[9]、缺血缺氧應(yīng)激及神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活和自主神經(jīng)功能紊亂[10]等方式激活炎癥免疫反應(yīng)，刺激細胞因子的產(chǎn)生，參與心肌重塑。在眾多的細胞因子中，IL-1、IL-6和TNF-α和心力衰竭的研究較多，目前認為，這些細胞因子可參與調(diào)節(jié)負性肌力作用、誘導(dǎo)心肌重構(gòu)、促進心肌細胞凋亡、介導(dǎo)心力衰竭惡病質(zhì)的發(fā)生等多種途徑參與了心力衰竭的發(fā)展[3]。炎癥相關(guān)細胞因子不僅參與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，在臨床預(yù)后中也扮演著重要的角色。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，炎癥因子的水平可預(yù)測心力衰竭患者的預(yù)后。如Cesari等[11]觀察血漿IL-6、TNF-α及CRP水平充血性心力衰竭的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這些細胞因子的血漿水平與預(yù)后均密切相關(guān)。因此，對于心力衰竭患者檢測這些炎癥細胞因子的水平有助于預(yù)測預(yù)后。

芪藶強心膠囊是我國自主創(chuàng)新研發(fā)的治療慢性心衰的現(xiàn)代中藥，近期完成的詢證醫(yī)學(xué)的隨機對照研究顯示芪藶強心膠囊治療心力衰竭的顯著療效。本研究結(jié)果顯示，芪藶強心膠囊治療8周后BNP較前顯著降低，心臟LVEF顯著改善，和對照組比較有顯著差異。對于芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的機制，動物試驗顯示，芪藶強心膠囊可通過激活A(yù)MPK/PGC-1α軸，降低游離脂肪酸和乳酸的聚集調(diào)節(jié)心肌糖代謝，進而抑制心肌肥厚[8]。也有研究通過膜片鉗研究觀察芪藶強心膠囊對心肌電生理的影響，發(fā)現(xiàn)芪藶強心膠囊對心肌細胞Na、K和Ca通道均有影響，提示可能具有多離子通道的抗心律失常作用[12]。而對于芪藶強心膠囊對炎癥因子的影響，基礎(chǔ)和臨床研究均提示芪藶強心膠囊可調(diào)節(jié)炎癥因子。肖紅等[6]發(fā)現(xiàn)芪藶強心膠囊處理心肌梗死模型小鼠后心肌組織中TNF-a/IL-10比值明顯升高,提示芪藶強心膠囊可通過調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)（TNF-α）和抗炎介質(zhì)（IL-10）的平衡改善心肌功能。尹芝蘭等[13]對50例心力衰竭患者的觀察研究表明，芪藶強心膠囊治療可有效降低心力衰竭患者血清TNF-α和IL-6，改善心功能，和劉新燦等[14]的結(jié)果相似。本研究觀察了芪藶強心膠囊對心力衰竭患者4個臨床研究較多、和心血管疾病關(guān)系較為密切的細胞因子的影響，結(jié)果顯示，慢性心力衰竭患者使用芪藶強心膠囊4周，炎癥相關(guān)細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP較入組時顯著降低，和對照組比較也有顯著差異。本研究結(jié)果提示，在常規(guī)優(yōu)化心力衰竭治療措施的基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊可進一步改善心力衰竭患者的臨床癥狀、心功能及炎癥相關(guān)指標。值得一提的是，使用芪藶強心膠囊治療8周后復(fù)查心臟彩超LVEDD較入組時無明顯變化，可能與觀察時間較短有關(guān)，但患者BNP較前已有顯著下降，提示心室充盈壓已顯著降低，相信隨著隨訪時間的延長可觀察到芪藶強心膠囊對左室結(jié)構(gòu)的改善作用。

總之，本研究的結(jié)果提示，在常規(guī)優(yōu)化心力衰竭治療措施的基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊可進一步改善心力衰竭患者臨床癥狀、心功能，降低血清炎癥細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP，其近期臨床療效顯著，遠期療效有待長期隨訪明確。

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作者簡介：薛龍，1977年生，男，臨床醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位，主治醫(yī)師，主要研究方向為心血管內(nèi)科介入治療。

Effects of Qili Qiangxin capsules on inflammatory cytokine levels in patients with chronic heart failure

XUE Long1,SUN Yong-hong2
(1.Department of Cardiology,The Fouth People's Hospital of Zigong,Zigong 643000,China; 2.Guangzhou 11th People's Hospital/Guangzhou Cadre Sanatorium,Guangzhou 510000,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of Qili Qiangxin capsules on the levels of interleukin-1(IL-1), interleukin-6(IL-6),tumor necrosis factor-α(TNF-α),and high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)in patients with chronic heart failure(CHF).MethodsA total of 124 CHF patients were randomly and equally divided into treatment group(treated with Qili Qiangxin capsules)and control group.The baseline characteristics were comparable between the two groups.The treatment group received Qili Qiangxin capsules three times(4 capsules each time)daily in addition to routine treatment.After 8 weeks of treatment,the improvements in clinical symptoms and cardiac function were evaluated,and the changes in plasma brain natriuretic peptide(BNP),IL-1,IL-6,TNF-α,and hs-CRP levels were assessed.ResultsThe treatment group had a significantly higher marked response rate than the control group(72.6%vs 53.2%,P=0.040).The echocardiography showed that the left ventricular ejection fraction of treatment group improved significantly after treatment(36.5±3.4 vs 41.4±2.9%,P<0.05),and it was significantly better in the treatment group than in the control group after treatment(P<0.05).In addition,the plasma BNP,IL-1,IL-6,TNF-α,and hs-CRP levels of treatment group were significantly reduced after treatment(P<0.05 for all),and they were significantly lower in the treatment group than in the control group after treatment(P<0.05 for all).ConclusionThe use of Qili Qiangxin capsules in addition to routine treatment may further relieve clinical symptoms,improve cardiac function,and reduce plasma BNP, IL-1,IL-6,TNF-α,and hs-CRP levels in CHF patients.

【Key words】Qili Qiangxin capsule;Heart failure;Brain natriuretic peptide;Interleukin-1;Interleukin-6;Tumor necrosis factor-α;High-sensitivity C-reactive protein