何超 趙明飛 趙明 杜國(guó)森

黃體酮聯(lián)合維生素D在重型顱腦損傷中的治療作用

何超 趙明飛 趙明 杜國(guó)森

目的 探討黃體酮（PG）聯(lián)合維生素D對(duì)重型顱腦損傷的治療價(jià)值。 方法 將98例急性重型顱腦損傷患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為PG聯(lián)合維生素D治療組（34例），單用PG治療組（31例）及對(duì)照組（33例），比較3組患者治療后格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）、患者住院期間感染率和病死率、傷后3個(gè)月格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）及預(yù)后良好率的差異。 結(jié)果 患者治療2周的GCS評(píng)分PG治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），而患者病死率、感染率、傷后3個(gè)月GOS評(píng)分、傷后3個(gè)月預(yù)后良好率等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0．05），而PG+維生素D治療組與其他兩組患者傷后2周GCS評(píng)分、傷后3個(gè)月GOS評(píng)分和預(yù)后良好率等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05），感染率和總體病死率與其他兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0．05），但在極重度顱腦損傷（GCS評(píng)分3～5分）患者中，與對(duì)照組相比，兩者的病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。 結(jié)論 應(yīng)用PG聯(lián)合維生素D治療急性重型顱腦損傷，可以降低顱腦外傷患者傷后的病死率，促進(jìn)患者神經(jīng)功能康復(fù)，改善患者的預(yù)后。

顱腦損傷 黃體酮 維生素D 預(yù)后

顱腦損傷（traumatic brain jnjury，T月I）是一種嚴(yán)重危及患者生命的綜合征，在中國(guó)，平均每年約有100萬(wàn)人發(fā)生顱腦損傷，其中死亡10余萬(wàn)人，20余萬(wàn)人遺留長(zhǎng)期昏迷、癱瘓、語(yǔ)言功能障礙、記憶功能減退等各種神經(jīng)功能殘疾，其高致殘率及高病死率一直是臨床研究的難度和熱點(diǎn)。近年來(lái)，黃體酮（PG）和維生素D對(duì)顱腦損傷的治療價(jià)值引起了人們的普遍關(guān)注，已經(jīng)有不少研究表明兩者對(duì)于顱腦損傷具有重要作用。本研究旨在觀察PG聯(lián)合維生素D在治療重型顱腦損傷中的作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2012-09—2013-09入住諸暨市人民醫(yī)院，年齡18～79歲的重型顱腦損傷患者[格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）：3～8分]，傷后不超過24h。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)即存在或出現(xiàn)生命體征嚴(yán)重不穩(wěn)定的瀕死患者或合并嚴(yán)重胸腔、腹腔和脊柱、四肢等重大創(chuàng)傷的患者；（2）已使用其他雌激素、PG、維生素D或?qū)G或維生素D代謝造成影響的藥物；（3）既往有嚴(yán)重慢性病史，如心腦血管疾病、糖尿病、肺結(jié)核、肝腎功能不全等并發(fā)癥者；（4）近期懷孕或哺乳期婦女；（5）因病情變化入院后行2次以上開顱手術(shù)治療的患者或因患者在住院后保守治療過程中病情變化而轉(zhuǎn)急診手術(shù)治療的；（6）其他特殊原因不能完成試驗(yàn)者?；颊呷朐汉髮⒎先脒x標(biāo)準(zhǔn)的98例患者納入試驗(yàn)，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組、PG治療組和PG+維生素D治療組。3組患者的一般臨床資料包括年齡、性別等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。此項(xiàng)臨床試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院學(xué)術(shù)倫理委員會(huì)同意，并在用藥前征得患者家屬同意。

表1 3組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組予止血、脫水降內(nèi)壓、預(yù)防感染、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防癲癇及其他對(duì)癥治療，有手術(shù)指征的應(yīng)先施行手術(shù)治療；PG治療組入院后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，肌肉注射PG 80mg，每12h重復(fù)1次，共5d；PG+維生素D治療組在PG治療組的基礎(chǔ)上加用維生素D注射液3萬(wàn)IU肌肉注射，1次/d，連用5d。有手術(shù)指針的患者在術(shù)后行PG和或維生素D治療。所有患者每天均行電解質(zhì)檢查，尤其是注意血鈣和血肌酐在正常范圍，治療過程中未發(fā)現(xiàn)由PG和或維生素D引起的明顯不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者傷后2周療效比較 見表2。

表2 3組患者傷后2周的相關(guān)資料比較

由表2可見，3組患者傷后2周GCS評(píng)分PG和PG+維生素D治療組均高于對(duì)照組（P＜0.05或0.01）；而PG+維生素D治療組亦高于PG治療組（P＜0.05）。對(duì)照組患者共發(fā)生5例感染，其中顱內(nèi)2例、肺部2例、泌尿系統(tǒng)1例，感染率為15.15%；PG治療組共發(fā)生感染3例，顱內(nèi)2例、肺部1例，感染率為9.67%；PG+維生素D治療組有3例感染，切口1例、肺部2例，感染率為8.82%。3組患者感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。傷后2周，對(duì)照組死亡6例，總體病死率為18.18%；PG治療組死亡4例，總體病死率為12.90%，PG+維生素D治療組死亡2例，總體病死率為5.88%。3組患者的總體病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但在極重度顱腦損傷（GCS評(píng)分3～5）的患者中，3組患者的病死率分別為42.86%、26.67%和11.76%，與對(duì)照組相比，PG+維生素D治療組極重度顱腦損傷患者的病死率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而PG+維生素D治療組與PG治療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3組患者傷后3個(gè)月療效比較 見表3及圖1。3組患者的GOS評(píng)分均值分別為（2.7±1.4）、（3.2±1.4）、（3.8±1.2）分，其中PG+維生素D治療組與其他兩組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），而PG治療組與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

將恢復(fù)良好和中度殘疾的患者作為預(yù)后良好組，將重度殘疾、植物生存和死亡作為預(yù)后不良組。3組患者的預(yù)后良好率分別為33.33%、41.94%和67.65%，PG+維生素D治療組與對(duì)照組及PG治療組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），而PG治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖2。

3 討論

腦外傷在世界范圍內(nèi)有著極高的病死率和發(fā)病率。其發(fā)病的過程是是一個(gè)復(fù)雜的、全身性的動(dòng)態(tài)過程，除了帶來(lái)對(duì)整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，還會(huì)引起全身性的炎癥反應(yīng)以及多器官功能失常甚至衰竭[1]。到現(xiàn)在為止，有超過130多種藥物在T月I的動(dòng)物模型中證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)功能[2]，但真正進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物仍少之又少。

PG對(duì)于腦外傷的治療目前為止已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期的臨床實(shí)驗(yàn)。既往許多實(shí)驗(yàn)，包括多個(gè)動(dòng)物模型[1，3]和臨床試驗(yàn)[4-5]，都證明了PG對(duì)T月I的治療作用。國(guó)內(nèi)的肖國(guó)民等[6]也證實(shí)應(yīng)用PG可明顯提高腦外傷患者的預(yù)后和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。PG對(duì)腦外傷的神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制被認(rèn)為可以直接影響水通道蛋白的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)血管性水腫與細(xì)胞毒性的水腫，減少谷氨酸鹽的毒性，上調(diào)GA月AA來(lái)減少興奮毒性損傷，并且通過調(diào)控許多與細(xì)胞生存相關(guān)的基因來(lái)減少細(xì)胞凋亡和壞死[7]。

維生素D是一種類固醇激素，有證據(jù)表明其影響者超過100個(gè)基因的表達(dá)[8]，并認(rèn)為與細(xì)胞的增殖、分化及機(jī)體的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明維生素D會(huì)和諸如PG、雌二醇等神經(jīng)甾體在不同組織中產(chǎn)生相互作用。比如維生素D被證實(shí)刺激人胎盤內(nèi)的PG以及雌二醇的分泌，還被證實(shí)與PG、雌激素相互作用來(lái)保持骨骼的健康狀態(tài)[9]。而對(duì)于腦外傷而言，創(chuàng)傷性腦損傷后存在谷氨酸神經(jīng)興奮性毒性反應(yīng)和鈣超載，PG能通過GA月Aergic系統(tǒng)從細(xì)胞外來(lái)抑制這種興奮，而維生素D能增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子結(jié)合蛋白，兩者通過2種通路來(lái)調(diào)節(jié)鈣離子代謝。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，PG的治療在老年個(gè)體中療效會(huì)被降低，因?yàn)檫@些個(gè)體都是維生素D缺乏的[10]。因此，國(guó)內(nèi)外有不少研究聯(lián)合利用PG和維生素D來(lái)治療腦外傷，在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中都取得了肯定的結(jié)果[2，11]。

本研究結(jié)果表明，單用PG治療，可以改善顱腦外傷患者急性期的治療效果，患者在2周的GCS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，但對(duì)于傷后3個(gè)月的預(yù)后、病死率和感染率等方面，兩者沒有明顯的差異。造成這樣的結(jié)果的可能原因在于兩組中老年患者的數(shù)量多少和極重度顱腦損傷患者的比例，都會(huì)對(duì)于結(jié)果造成一定的影響。因?yàn)槔夏昊颊咧芯S生素D普遍缺乏，會(huì)對(duì)PG的治療效果造成一定影響，而PG對(duì)于極重度顱腦損傷的效果偏差，有研究[12]表明PG對(duì)于評(píng)分＜5分的極重度顱腦損傷患者與對(duì)照組相比，并無(wú)治療上的優(yōu)勢(shì)。

而小劑量維生素D聯(lián)合PG治療，不僅使得患者在傷后2周的GCS評(píng)分明顯增高，而且在傷后3個(gè)月的GOS評(píng)分和預(yù)后良好率也與其他兩組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明聯(lián)合治療可明顯促進(jìn)患者的神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善預(yù)后和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)，PG聯(lián)合維生素D治療，可以降低極重度顱腦損傷患者的病死率，但與單用PG治療相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，造成這種現(xiàn)象的可能原因我們認(rèn)為在于維生素D和PG都具有神經(jīng)保護(hù)，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡的作用，但只有兩者聯(lián)用，才能起到更好的治療效果。當(dāng)然，我們的研究樣本量還偏小，沒有對(duì)于患者進(jìn)行性別、年齡的分層分析比較，對(duì)于患者腦外傷的類型，例如是否合并硬腦膜外血腫，有無(wú)合并開放性顱骨骨折或顱底骨折等臨床相關(guān)因素未能作很好的均衡。而PG和維生素D的應(yīng)用劑量也是參考其他學(xué)者研究[6，11]，是不是不同的劑量，應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)短，會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不同的影響，這都有待于今后的進(jìn)一步研究。

表3 3組患者傷后3個(gè)月療效比較（例）

圖1 3組患者傷后3個(gè)月的GOS評(píng)分比較（與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與PG治療組比較，#P＜0.05）

圖2 傷后3個(gè)月3組患者的預(yù)后良好與預(yù)后不良率比較（與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與PG治療組比較，#P＜0.05）

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Effect of progesterone and vitamin D on the patients with severe brain trauma

ObjectiveT o evaluate the effect of progesterone(PG)and vitamin D(VD)on the patients with severe brain trauma．Methods 98 patients with acute severe brain injury were randomly assigned into 3 groups：PG+VD group(n=34),PG group(n=31),and control group(n=33)．GCS(Glasgow coma scale)2 weeks after injury,infection rate and mortality during hospitalization,GOS(Glasgow outcome scale)and rate of favorable prognosis after three months were compared among these groups．Results There was significant difference in GCS between the PG group and control group after two weeks'treatment (P＜0．05),while there were no statistical differences in the infection rate and mortality during hospitalization,GOS and rate of favorable prognosis three months after injury(all P＞0．05)．There were significant differences in GCS two weeks after injury,GOS and rate of favorable prognosis in PG+VD group and the other two groups(all P＜0．05),but no significant differences in infection rate and overall mortality(all P＞0．05)．However,there were statistical differences in mortality between PG+VD group and control group in extremely severe brain injury(GCS=3～5)patients P＜0．05)．Conclusion The use of PG and VD in severe brain injury treatment can decrease the mortality,promote the neurological function rehabilitation and improve patients'prognosis．

Brain injury Progesterone Vitamin D Prognosis

2013-12-17）

（本文編輯：田云鵬）

311800 諸暨市人民醫(yī)院神經(jīng)外科（何超、趙明、杜國(guó)森）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科（趙明飛）

趙明，E-mail：zhaoming0011@163.com