趙水平

●指南解讀

辨析新指南，探討1850簡化目標(biāo)合理性2013 AHA/ACC《治療膽固醇以降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指南》解讀

趙水平

近期，美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）、美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）聯(lián)合發(fā)布的2013《治療膽固醇以降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指南》（以下簡稱“新指南”）成為持續(xù)討論的熱點(diǎn)。新指南的亮點(diǎn)在于，基于他汀相關(guān)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或薈萃分析證據(jù)，將他汀獲益人群分為4類、突出強(qiáng)化他汀治療的益處，推薦使用能夠使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低≥50%的高強(qiáng)度他汀治療年齡≤75歲的臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者。

然而，新指南并未明確推薦具體的血脂目標(biāo)值，這與近年公布的其他指南或共識(shí)的推薦并不一致。如何辯證看待新指南的重大更新？既往指南或共識(shí)推薦的“1850”降脂目標(biāo)是否仍舊合理？值得我們深思。

1 新指南核心：強(qiáng)化他汀治療降低LDL-C水平以防控ASCVD

新指南強(qiáng)調(diào)，采用高強(qiáng)度他汀治療將LDL-C降低≥50%，或采用中等強(qiáng)度他汀治療將LDL-C降低30%～50%，是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素（表）。經(jīng)充分隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的高強(qiáng)度他汀治療方案為阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20mg。新指南提出的4類他汀獲益人群包括：（1）臨床ASCVD者；（2）原發(fā)性LDL-C≥190mg/dl者；（3）40～75歲 LDL-C為 70～189mg/dl的糖尿病患者，且未合并ASCVD；（4）40～75歲，無ASCVD和糖尿病，但LDL-C為70～189mg/dl且10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%者。其中，臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病。說明：（1）正體字顯示的他汀及劑量在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中經(jīng)過評(píng)價(jià)，證實(shí)能降低主要心血管事件；（2）斜體字顯示的他汀及劑量通過了美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，但未經(jīng)過隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)；（3）*：阿托伐他汀40mg的數(shù)據(jù)僅來自一項(xiàng)名為IDEAL的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證據(jù)，在該試驗(yàn)中，不能耐受阿托伐他汀80mg患者可下調(diào)劑量至40mg；（4）**：辛伐他汀80mg雖然經(jīng)過隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)，但FDA不推薦使用辛伐他汀80mg，因?yàn)檫@一劑量增加肌病，包括橫紋肌溶解的危險(xiǎn)

表 新指南推薦的不同強(qiáng)度他汀治療（基于專家組評(píng)估的RCT）

2 他汀治療優(yōu)化策略：基于療效和安全性證據(jù)優(yōu)化選擇強(qiáng)效他汀治療

新指南再次肯定了他汀的重要地位，并指出，在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中他汀類藥物之所以能降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，啟用中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度治療是關(guān)鍵因素。瑞舒伐他汀20mg和10mg擁有充分的強(qiáng)效降低LDL-C作用和安全性證據(jù)，被新指南分別列為高強(qiáng)度他汀和中等強(qiáng)度他汀治療重要推薦。

在臨床實(shí)踐中，優(yōu)化策略的關(guān)鍵是療效與安全性的最佳平衡。他汀類藥物存在“6”規(guī)則，劑量倍增只能使LDL-C進(jìn)一步降低大約6%左右，但可能顯著增加藥物的肝臟、肌肉等毒副作用。因而，強(qiáng)化他汀治療還需要考慮藥物的安全性。此外，瑞舒伐他汀不經(jīng)過細(xì)胞色素（CYP）3A4的代謝特點(diǎn)，避免了其他他汀由CYP3A4介導(dǎo)的藥物相互作用，安全性更佳。這提示，瑞舒伐他汀10～20mg不僅能夠強(qiáng)效降脂，而且具有更好的肝臟和肌肉安全性，可成為優(yōu)化降脂策略的良好選擇。

3 有關(guān)降脂目標(biāo)值的思考：從既往證據(jù)和多項(xiàng)指南看1850目標(biāo)值的合理性

新指南摒棄了備受國內(nèi)外指南或共識(shí)推崇的降脂目標(biāo)值，取而代之的是高、中、低強(qiáng)度他汀治療。這之后，現(xiàn)行的目標(biāo)值是否仍有必要？對(duì)于新指南的這一觀點(diǎn)不應(yīng)盲目激進(jìn)，而應(yīng)進(jìn)行理性思考，綜合其他指南或共識(shí)的觀點(diǎn)。

綜觀近期血脂指南及他汀共識(shí)，普遍將極高?；颊叩腖DL-C治療目標(biāo)設(shè)為降至1.8mmol/L或降幅≥50%（即“1850”）。2011年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)（EAS）血脂異常防治指南提出，極高?；颊遊定義為確診的心血管疾病、行經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）、急性冠脈綜合征、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度慢性腎病或SCORE評(píng)分≥10%者]LDL-C應(yīng)＜1.8 mmol/L（70mg/dl）和（或）LDL-C下降＞50%。2013年，ESC穩(wěn)定性CAD管理指南推薦所有穩(wěn)定性CAD患者無論基線LDL-C水平如何，均應(yīng)使用他汀治療，治療目標(biāo)為LDL-C降至＜1.8mmol/L（＜70mg/dl）或LDL-C降幅超過50%。2013年，國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）發(fā)表的《全球血脂異常診治建議》同樣支持二級(jí)預(yù)防LDL-C干預(yù)目標(biāo)為1.8mmol/L（70mg/dl）。2013年中國《他汀類藥物防治缺血性卒中/TIA專家共識(shí)》也建議，對(duì)于有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA患者，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)為LDL-C水平＜1.8mmol/L（70mg/dl）或LDL-C下降≥50%。這表明，“1850”的降脂目標(biāo)值深受肯定，根據(jù)新指南取消目標(biāo)值似乎過于武斷。

新指南是基于嚴(yán)格篩選的證據(jù)而制定的，所有推薦均來自他汀相關(guān)RCT證據(jù)或他汀相關(guān)RCT的薈萃分析，這也使其遺漏了既往大型流行病學(xué)以及其他薈萃分析等結(jié)果的貢獻(xiàn)。美國弗雷明漢研究證實(shí)，血膽固醇增高與冠心病發(fā)生之間呈顯著的線性關(guān)系。CTT薈萃分析表明，每降低1.0mmol/L的LDL-C，每年平均心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少1/5。TNT研究結(jié)果提示，對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，大幅度降低膽固醇，將LDL-C降至1.8mmol/L，能夠進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。近期一些RCT及其亞組分析顯示，將LDL-C進(jìn)一步降至平均1.8～2.0mmol/L（70～80mg/dl），可使心血管事件的發(fā)生進(jìn)一步減少。這些證據(jù)有力支持：目前將1.8mmol/L（70mg/dl）的LDL-C水平作為最佳控制目標(biāo)是可以接受的。

IAS專家認(rèn)為，RCT作為藥物研究往往在特定人群中展開，受試者不具普遍性；并且RCT較少涉及生活方式和行為，與臨床實(shí)踐有出入。而現(xiàn)行的干預(yù)目標(biāo)臨床使用多年，廣為醫(yī)生患者所接受，并且是基于高度一致的流行病學(xué)和RCT數(shù)據(jù)而來，證據(jù)充分。實(shí)踐證明，以“1850”為目標(biāo)值方便實(shí)用，對(duì)于缺少基線數(shù)據(jù)無法計(jì)算LDL-C降幅，或無法達(dá)到1.8mmol/L目標(biāo)值的高危人群，處方合適的他汀使其至少達(dá)到一個(gè)目標(biāo)可以簡化臨床實(shí)踐操作。因此，將LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dl）或LDL-C下降≥50%作為ASCVD患者的最佳控制目標(biāo)仍是合理的。

新指南對(duì)4類獲益人群和不同強(qiáng)度他汀治療的劃分，以及使用高強(qiáng)度他汀治療如瑞舒伐他汀20mg以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的理念具有重要借鑒意義。在此基礎(chǔ)上，基于療效和安全性優(yōu)化選擇適宜的他汀和劑量，并采用“1850”的簡化治療目標(biāo)有助于血脂管理更加具體、方便、可行，提高治療依從性，讓更多患者獲益。

（本文摘自《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2013年12月19日第39卷49期總1384期）

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