李敏

（中日友好醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100029）

1998年美國疾病與預防中心提出，對1年內(nèi)未做過宮頸涂片的孕婦，產(chǎn)前首次檢查時應(yīng)進行宮頸細胞學篩查［1］；2009年歐洲宮頸細胞學臨床指南規(guī)定，凡5年內(nèi)曾做過宮頸涂片或行常規(guī)篩查正常后懷孕者，宮頸涂片可延期做，若在宮頸細胞學異常的復查間期妊娠者，應(yīng)做宮頸涂片檢查［2］；2011年中華醫(yī)學會發(fā)布的孕前及孕期保健指南也將宮頸細胞學檢查列為產(chǎn)前初診的必查項目，特別是孕前12月內(nèi)未行此項檢查者［3］。

國內(nèi)外較大樣本的研究發(fā)現(xiàn)，孕期宮頸細胞學異常的檢出率自1%至20%不等，美國每年約有200萬宮頸細胞學異常的婦女，其中近13%為孕婦［4］。何玥等［5］前瞻性觀察1年內(nèi)未做過宮頸細胞學檢查的17 828例孕婦中，宮頸細胞學異常1 502例（8.44%）；馬莉等［6］回顧孕期細胞學檢查5 152例，細胞學異常485例（9.41%），其中不明確意義的不典型鱗狀細胞（ASCUS）276例（57%）、不典型鱗狀上皮細胞－不能除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變（ASCH）15例（3.1%）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）153例（31.5%）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）33例（6.8%）、鱗狀細胞癌（SCC）1例（0.2%）、不典型腺細胞（AGC）7例（1.4%）。Harper等［7］的研究顯示，妊娠期宮頸細胞學異常涂片中，LSIL占86%，HSIL約為14%。Fader等［8］回顧性分析1 079位細胞學異常的孕婦，其中ASC占30%，ASCUS及高危人乳頭瘤病毒（HPV）陽性80.6%，LSIL 55%，HSIL 15%。由于研究的人群及方法存在一定差異，從而造成了檢出率的差異。但從上述資料可以看出，孕期宮頸細胞學異常是個常見的問題，對其處理也受到廣泛關(guān)注，既要避免過度診斷、過度治療，又要避免誤診、漏診了癌變。

一、妊娠期宮頸細胞學異常的處理

馬莉等［6］回顧性分析5 152例孕婦的細胞學涂片，其中ASCUS、ASC－H、LSIL于產(chǎn)后3個月分別有76.4%、53.3%及66.7%轉(zhuǎn)陰。國外Jain等［9］的回顧性研究表明，253例ASCUS或LSIL患者大部分可以在產(chǎn)后自然轉(zhuǎn)陰或持續(xù)穩(wěn)定，進展為浸潤癌。另一項研究發(fā)現(xiàn)129例LSIL產(chǎn)后復查轉(zhuǎn)陰率為62%，持續(xù)不變的占32%，有6%進展為HSIL，未發(fā)現(xiàn)浸潤癌［10］。吸煙對宮頸細胞學異常轉(zhuǎn)陰有負面影響［8］。最近一項研究認為HPV16陽性是產(chǎn)后宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）進展及持續(xù)存在的高危因素［11］。

鑒于大多數(shù)細胞學異常可在產(chǎn)后自然轉(zhuǎn)陰或沒有進展，因此多數(shù)學者認為，對其可以采取相對保守的處理?，F(xiàn)將各類異常的處理分述于下：

1.細胞學陰性而高危HPV陽性者，產(chǎn)后6周復查宮頸涂片及HPV檢測，HPV持續(xù)陽性者行陰道鏡檢查；若細胞學陰性，但伴高危 HPV16或HPV18陽性者，有學者建議產(chǎn)后6周做宮頸涂片、HPV檢測及陰道鏡檢查［12］，一項前瞻性研究顯示，該類患者中4%存在CIN2以上病變［13］。Hunter等［14］指出，若涂片質(zhì)量欠佳，涂片中無頸管內(nèi)膜細胞者，應(yīng)復查宮頸涂片。對此類患者孕期不予干預。

2.ASCUS但高危型HPV陰性者，產(chǎn)后6周復查宮頸涂片及HPV檢測。ASCUS伴高危型HPV陽性者，在產(chǎn)后6周除做前述檢查外，還要做陰道鏡檢查［15］。ASCUS癌變的風險相對較低，孕期不做處理。

3.ASC－H：美國陰道鏡與子宮頸病理學會指南建議行無頸管搔刮的陰道鏡檢查［15］。目前尚無大樣本隨機性臨床試驗評估頸管搔刮對妊娠的影響，在一項用宮頸管搔刮診斷宮頸原位癌的回顧性研究中，33名孕婦，97%足月分娩，早產(chǎn)率及低體重兒發(fā)病率與一般孕婦沒有顯著性差異［16］。然而，大多數(shù)學者認為頸管搔刮不適于孕婦［17］。

4.LSIL：鑒于產(chǎn)后轉(zhuǎn)陰率高，病變進展的幾率少，目前已基本達成共識，LSIL在孕期不做進一步檢查，待產(chǎn)后6周進行陰道鏡檢查［15］。

5.HSIL：其中約1%為浸潤癌，國內(nèi)外指南均建議孕期做陰道鏡檢查［15－18］。陰道鏡檢查若未懷疑CIN2、CIN3或癌時，建議產(chǎn)后再復查［15］；也有學者建議每12周重復陰道鏡檢查，監(jiān)測病情變化，當疑似CIN2、CIN3或癌時，才考慮做活檢［19］。

6.CIN：病理診斷CIN1、CIN2及CIN3，只要不懷疑浸潤癌，孕期只需要隨診，不需要治療，待產(chǎn)后6～8周復查宮頸涂片、陰道鏡及必要的病理檢查。孕期隨訪多采用陰道鏡，一些學者建議每12周復查［15］，也有學者認為孕期不必做陰道鏡。只有懷疑浸潤癌時，才考慮行診斷性宮頸錐切術(shù)［15］。2006年我國宮頸病變處理指南［18］建議，CIN3包括CIS治療應(yīng)根據(jù)孕婦意愿、孕齡、病變位置及范圍，制定個體化治療方案；若延期治療，應(yīng)定期復查陰道鏡，產(chǎn)后8周再進行評估和治療。

7.AGC或頸管原位腺癌（AIS）：在孕期的任何階段都應(yīng)進行評估，包括陰道鏡下活檢，以判斷病變程度、來源及是否合并鱗狀上皮病變［20］。但不可以做頸管搔刮術(shù)和子宮內(nèi)膜活檢［15］；必要時可行高頻電刀環(huán)切術(shù)（LEEP）或?qū)m頸錐切術(shù)。妊娠期A－S反應(yīng)（Arias－Stella reaction）常被誤診為 AGC，Slama等［21］建議可用 HPV 檢測 協(xié)助判斷。Kim 等［22］隨訪了21例細胞學診斷AGC的孕婦，僅1例為原位癌。

陰道鏡檢查安全可靠，可以在孕期的任何時間施行。由于孕期宮頸充血、肥大，陰道壁松弛，分泌物增多，可能增加操作的困難。孕20周通?？梢姷酵暾囊菩袔В撕蟮年幍犁R檢查漏診率會更低。妊娠期的激素變化導致宮頸腺體腺瘤樣增生，宮頸鱗狀上皮增生，A－S反應(yīng)及間質(zhì)細胞蛻膜樣反應(yīng)等，容易造成過度診斷，因此要請有經(jīng)驗的醫(yī)師操作［12］。

妊娠期盆腔充血，取活檢時應(yīng)避免過深、過廣，取后充分壓迫或使用創(chuàng)面止血藥，以減少術(shù)后出血。一項395例孕婦宮頸活檢的研究中，有3例遲發(fā)出血，均經(jīng)局部壓迫后出血停止［23］。有研究表明，宮頸活檢與嚴重出血或流產(chǎn)并無關(guān)聯(lián)，不取活檢可能會漏診癌。

宮頸切除包括LEEP及宮頸錐切術(shù)，有研究認為手術(shù)最佳時期是孕14～20周［24］。Mitsuhashi等［25］于4～14周對9例孕婦施行了LEEP，全部足月分娩，其中僅1例在孕28周進行了宮頸環(huán)扎，由此認為早孕期手術(shù)是安全的。手術(shù)出血的風險隨孕齡的增加而增加，早孕期風險最小，中孕期出血率5%，晚孕期出血率10%［26］。有學者推薦行“硬幣”狀淺錐切，以降低術(shù)后出血及早產(chǎn)等并發(fā)癥［14］；還有學者建議宮頸錐切后立即行宮頸環(huán)扎術(shù)［25］。施行LEEP和冷刀錐切術(shù)的孕婦，病灶不全切除率高，近50%錐切 后CIN復發(fā)［27］。Van Calsteren等［26］提出若錐切切緣有殘余病灶者，產(chǎn)后應(yīng)盡快治療。

二、宮頸細胞學異常孕婦的分娩方式

分娩方式對宮頸細胞學異?；駽IN轉(zhuǎn)陰率的影響，文獻報道不一。一項研究表明，59例孕期宮頸細胞學HSIL，47例自然分娩者中28例產(chǎn)后轉(zhuǎn)陰（轉(zhuǎn)陰率60%），而12例剖宮產(chǎn)者，無產(chǎn)后轉(zhuǎn)陰［28］。Chung等［29］報道64例細胞學分別為ASCUS、LSIL及HSIL的孕婦，45例陰道分娩者產(chǎn)后轉(zhuǎn)陰率92.9%，剖宮產(chǎn) 19 例，轉(zhuǎn)陰率為 63.2%。Yost等［30］對153例高級別CIN孕婦進行研究，其中82例CIN2及71例CIN3，產(chǎn)后轉(zhuǎn)陰率分別為68%和70%，其中25%CIN2及30%CIN3病變持續(xù)存在，7%CIN2進展為CIN3，無進展為浸潤癌者；此研究中130例陰道分娩，17例試產(chǎn)后剖宮產(chǎn)，6例擇期剖宮產(chǎn)；各組轉(zhuǎn)陰率及進展率均無統(tǒng)計學差異，剖宮產(chǎn)及陰道分娩轉(zhuǎn)陰率相似。有研究認為局部炎癥反應(yīng)及宮頸創(chuàng)傷會增加轉(zhuǎn)陰率［30］。

綜上所述，妊娠不會加重CIN，陰道分娩可增加CIN轉(zhuǎn)陰率；針對妊娠期患有CIN病變的患者，應(yīng)嚴密監(jiān)測，確保無惡性病變；分娩方式應(yīng)由產(chǎn)科指征決定，如排除產(chǎn)科手術(shù)指征，可選擇陰道分娩。

三、產(chǎn)后處理

產(chǎn)后6～8周復查細胞學檢查；細胞學為ASCH、LSIL、HSIL、AGC和細胞學正常而高危 HPV持續(xù)陽性，特別是HPV16或18陽性者，應(yīng)做陰道鏡檢查及必要的活檢，根據(jù)檢查結(jié)果進行規(guī)范地治療，管理同非孕期。

妊娠期的生理變化多在產(chǎn)后6周消失［10］，因此國外指南多建議，孕期宮頸細胞學異常者宜在產(chǎn)后6周復查。馬莉等［6］在產(chǎn)后3個月復查的涂片中，仍可見到妊娠相關(guān)的細胞學改變，因此完全恢復可能需要更長時間。我國指南建議產(chǎn)后8周復查［18］。

Kaplan等［10］對98例妊娠期宮頸細胞學異常者隨訪5年，其中78例LSIL、20例HSIL，前者有47例在2～5年復發(fā)，后者全部在3～5年復發(fā)，但5年內(nèi)無浸潤癌發(fā)生。因此，產(chǎn)后復查或治療后恢復正常者，仍屬高危人群，應(yīng)每半年復查，兩次陰性后改每年復查，需與非孕期患者一樣進行嚴密隨訪。

［1］1998guidelines for treatment of sexually transmitted diseases.Centers for Disease Control and Prevention［J］.MMWR Rcomm Rep，1998，47（RR－1）：1－111.

［2］Jordan J，Martin－Hirsch P，Arbyn M，et al.European guidelines for clinical management of abnormal cervical cytology，part 2［J］.Cytopathology，2009，20：5－16.

［3］中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學組 .孕前和孕期保健指南（第1版）［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46：150－153.

［4］Al－Halal H，Kezouh A，Abenhaim HA.Incidence and obstetrical outcomes of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer in pregnancy：apopulation－based study on 8.8 million births［J］.Arch Gynecol Obstet，2013，287：245－250.

［5］何玥，吳玉梅，王彤，等 .妊娠合并子宮頸上皮內(nèi)瘤變患者高危型HPV感染的臨床研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47：598－602.

［6］馬莉，卞美璐，劉軍，等 .妊娠相關(guān)宮頸細胞形態(tài)學特點及其臨床處理［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46：84－87.

［7］Harper DM，Roach MS.Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy［J］.J Fam Pract，1996，42：79－83.

［8］Fader AN，Alward EK，Niederhauser A，et al.Cervical dysplasia in pregnancy：a multi－institutional evaluation［J］.Am J Obstet Gynecol，2010，203：113.e1－e6.

［9］Jain AG，Higgins RV，Boyle MJ.Management of low－grade squamous intraepithelial lesions during pregnancy［J］.Am J Obstet Gynecol，1997，177：298－302.

［10］Kaplan KJ，Dainty LA，Dolinsky B，et al.Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy［J］.Cancer，2004，102：228－232.

［11］Cubo－Abert M，Centeno－Mediavilla C，F(xiàn)ranco－Zabala P，et al.Risk factors for progression or persistence of squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy［J］.J Low Genit Tract Dis，2012，16：34－38.

［12］Yang KY.Abnormal pap smear and cervical cancer in pregnancy［J］.Clin Obstet Gynecol，2012，55：838－848.

［13］Clavel C，Masure M，Bory JP，et al.Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high－grade cervical lesions：a study of 7932women［J］.Br J Cancer，2001，84：1616－1623.

［14］Hunter MI，Monk BJ，Tewari KS.Cervical neoplasia in pregnancy.Part 1：screening and management of preinvasivedisease［J］.AM J Obstet Gynecol，2008，199：3－9.

［15］Massad LS，Einstein MH，Huh WK，et al.2012updated consensus guidelines of the management of abnormal cervical screening tests and cancer precursors［J］.J Low Genit Tract Dis，2013，17：S1－S27.

［16］El－Bastawissi AY，Becker TM，Daling JR.Effect of cervical carcinoma in situ and its management on pregnancy outcome［J］.Obstet Gynecol，1999，93：207－212.

［17］Garrett LA，McCann CK.Abnormal cytology in 2012：management of atypical squamous cells， low－grade intraepithelial neoplasia，and high－grade intraepithelial neoplasia［J］.Clin Obstet Gynecol，2013，56：25－34.

［18］魏麗惠，李克敏，耿力，等 .子宮頸病變篩查及處理指南（草案）［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2006，7：84－88.

［19］Coleman CA.Evaluation and management of abnormal cervical cytology during pregnancy［J］.Clin Obstet Gynecol，2013，56：51－54.

［20］Tam KF，Cheung AN，Szeto E，et al.Atypical glandular cells diagnosed during pregnancy and the postpartum period：a retrospective analysis［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，155：213－216.

［21］Slama J，F(xiàn)reitag P，Dundr P，et al.Outcomes of pregnant patients with Pap smears classified as atypical glandular cells［J］.Cytopathology，2012，23：383－388.

［22］Kim TJ，Kim HS，Park CT，et al.Clinical evaluation of follow－up methods and results of atypical glandular cells of undetermined significance（AGUS）detected on cervicovaginal Pap smears［J］.Gynecol Oncol，1999，73：292－298.

［23］Economos K，Perez Veridiano N，Delke I，et al.Abnormal cervical cytology in pregnancy：a 17－year experience［J］.Obstet Gynecol，1993，81：915－918.

［24］Robova H，Rob L，Pluta M，et al.Squamous intraepithelial lesion－microinvasive carcinoma of the cervix during pregnancy［J］.Eur J Gynaecol Oncol，2005，26：611－614.

［25］Mitsuhashi A，Sekiya S.Loop electrosurgical excision procedure（LEEP）during first trimester of pregnancy［J］.Int J Gynaecol Obstet，2000，71：237－239.

［26］Van Calsteren K，Vergote I，Amant F.Cervical neoplasia during pregnancy：diagnosis，management and prognosis［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2005，19：611－630.

［27］Brown D，Berran P，Kaplan KJ，et al.Special situations：abnormal cervical cytology during pregnancy［J］.Clin Obstet Gynecol，2005，48：178－185.

［28］Ahdoot D，Van Nostrand KM，Nguyen NJ，et al.The effect of route of delivery on regression of abnormal cervical cytologic findings in the postpartum period［J］.Am J Obstet Gynecol，1998，178：1116－1120.

［29］Chung SM，Son GH，Nam EJ，et al.Mode of delivery influences the regression of abnormal cervical cytology［J］.Gynecol Obstet Invest，2011，72：234－238.

［30］Yost NP，Santoso JT，McIntire DD，et al.Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia II and III lesions［J］.Obstet Gynecol，1999，93：359－362.